С помощью метода генной инженерии установлено следующее: у приматов и человека существует несколько генов для ГР и ХС; единственный пролактиновый ген, кодирующий очень сходный белок, по размеру в 5 раз превосходит гены ГР и ХС; гены группы ГР – ХС локализованы у человека в хромосоме 17, а ген пролактина – в хромосоме 6; обнаружена заметная эволюционная дивергенция этих генов. В тканях крысы и крупного рогатого скота на гаплоидный геном приходится по одной копии генов ГР и ПРЛ. У человека выявлен один пролактиновый ген, один функциональный ген гормона роста (ГР-N) и его вариант (ГР-V), кроме того, доказано существование двух экспрессируемых генов хорионического соматомаммотропина (ХС-А и ХС-В) и одного неэкспрессируемого (ХС-L). У некоторых видов обезьян имеется по меньшей мере 4 гена семейства ГР – ХС.
А ) Гормон роста (ГР)
Гормон роста синтезируется в соматотрофах ,которые составляютподкласс ацидофильных клеток гипофиза и являются наиболее многочисленной группой в этой железе. Концентрация ГР в гипофизе – 5 –15 мг/г – значительно превышает содержание других гипофизарных гормонов (их количество исчисляется в мкг/г). В клетках человека активен только собственный гормон роста человека или ГР высших приматов. На секрецию ГР влияет ряд стимулов (сон, стресс), и она, подобно секреции многих гипофизарных гормонов, носит эпизодический и пульсирующий характер. В течение нескольких минут уровень ГР в плазме может измениться в 10 раз. Один из самых больших пиков отмечается вскоре после засыпания. К другим стимулам относятся стресс (боль, холод, тревога, хирургическое вмешательство), физические упражнения, острая гипогликемия или голодание, белковая пища или аминокислота аргинин. Реакции на стресс могут быть опосредованы катехоламинами, действующими через гипоталамус. Возможна связь этих и многих других эффекторов с основным физиологическим действием ГР , состоящим в сберегании глюкозы. При стрессе, гипогликемии, во время сна или голодания ГР стимулирует липолиз (поступление жирных кислот) и проникновение в клетки аминокислот (потенциальных субстратов глюконеогенеза), сберегая таким образом глюкозу для метаболизма мозга. Ключевую роль может играть внутриклеточная концентрация глюкозы (или ее метаболита) в регулирующей секрецию ГР области вентромедиального ядра гипоталамуса.
На высвобождение ГР оказывает влияние множество агентов, в том числе эстрогены, дофамин, альфа-адренергические соединения, серотонин, опиатные полипептиды, гормоны кишечника и глюкагон. Точкой приложения действия всех этих факторов является вентромедиальное ядро гипоталамуса, где осуществляется регуляция секреции гормона роста по типу обратной связи (рис.1). Короткая петля системы вклычает положительный (стимулирующий) регулятор секреции – соматолиберин – и отрицательный (тормозящий) регулятор – соматостатин. Периферическая петля включает инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1, известный также как соматомедин С и сульфирующий фактор).
Рост-стимулирующее действие ГР опосредуется в первую очередь ИФР-1, который образуется в печени. Торможение секреции ГР осуществляется соматостатином, который, кроме того, подавляет секрецию глюкагона, инсулина, тиреотропина, фоллитропина, адренокортикотропина и многих других гормонов, но не влияет на высвобождение пролактина.
ГР необходим для постнатального роста и для нормализации углеводного, липидного, азотного и минерального обмена. Первоначально он был известен как «сульфирующий фактор» благодаря своей способности стимулировать включение сульфата в хрящ, позднее его стали называть соматомедин С.
А-1) Синтез белка. ГР стимулирует транспорт аминокислот в мышечные клетки и, кроме того, усиливает синтез белка, причем независимо от влияния на транспорт аминокислот. У животных, получающих ГР, возникает положительный азотный баланс, что отражает общее повышение белкового синтеза и снижение содержания аминокислот и мочевины в плазме и моче. Указанные изменения сопровождаются повышением уровня синтеза РНК и ДНК в отдельных тканях. В этом отношении действие ГР сходно с некоторыми эффектами инсулина.
А-2) Углеводный обмен. В плане влияния на углеводный обмен гормон роста является антагонистом инсулина. Гипергликемия, возникающая после введения ГР, - результат сочетания сниженной периферической утилизации глюкозы и ее повышенной продукции печенью в процессе глюконеогенеза. Действуя на печень, ГР увеличивает содержание в ней гликогена (вероятно, вследствие активации глюконеогенеза из аминокислот). ГР может вызывать нарушение некоторых стадий гликолиза, а также торможение транспорта глюкозы. Ингибирование гликолиза в мышцах может быть также связано с мобилизацией жирных кислот из триацилглицероловых резервов. При длительном введении ГР существует опасность возникновения сахарного диабета.
А-3) Липидный обмен. При инкубации жировой ткани с ГР in vitro усиливается высвобождение неэстерифицированных (свободных) жирных кислот и глицерола. Введение ГР in vivo вызывает быстрое (30 – 60 мин.) повышение содержания свободных жирных кислот в крови и их окисления в печени. В условиях недостаточности инсулина (например, при диабете) может возрастать кетогенез.
А-4) Минеральный обмен. ГР или, что более вероятно, ИФР-1, способствует положительному балансу кальция, магния и фосфата и вызывает задержку Na+, K+ и Cl-. Первый эффект, возможно, связан с действием ГР на кости: он стимулирует рост длинных костей в области эпифизарных пластинок у детей или акральный рост у взрослых. У детей ГР усиливает и образование хряща.
А-5) Пролактиноподобные эффекты. ГР связывается с лактогенными рецепторами и поэтому обладает многими свойствами пролактина, в частности способностью к стимуляции молочных желез, лактогенеза и роста зоба у голубей.
Патофизиология:
Недостаточность ГР, обусловленная пангипопитуитаризмом или только отсутствием самого ГР, особенно опасна у детей, поскольку нарушает их способность к нормальному росту. Значение различных аспектов действия ГР наглядно иллюстрирует существование различных видов карликовости.
Если избыток ГР (обусловленный обычно ацидофильной опухолью гипофиза) возникает до зарастания эпифизарных щелей (когда еще возможен ускоренный рост длинных костей), у больного развивается гигантизм. Если же избыточная секреция ГР начинается после зарастания эпифизарных щелей и прекращения роста длинных костей, наблюдается акромегалия. Акральный рост костей приводит к характерным изменениям лица (выступающая челюсть, огромный нос) и увеличению размеров кистей, стоп и черепа. Другие симптомы включают разрастание внутренних органов, истончение кожи и различные метаболические расстройства, в том числе сахарный диабет.
Б) Пролактин (ПРЛ: лактогенный гормон, маммотропин, лютеотропныйгормон).
Пролактин синтезируется лактотрофами – ацидофильными клетками передней доли гипофиза. Количество и размеры этих клеток возрастают в период беременности. Процесс регуляции секреции пролактина усиливается при помещении железы вне турецкого седла или при полном пересечении ножки гипофиза.
В торможении секреции пролактина участвует гонадолиберин-ассоциированный пептид (ГАП).
Пролактин участвует в инициации и поддержании лактации у млекопитающих. В физиологических количествах он влияет на ткань молочной железы только тогда, когда она испытывает действие женских половых гормонов. Однако в избыточных количествах пролактин может стимулировать развитие железы у овариэктомных самок, а также у самцов. У грызунов пролактин способен поддерживать существованте желтых тел – отсюда название «лютеотропный гормон». Родственные ему молекулы, по-видимому, обеспечивают адаптацию морских рыб к пресной воде, линьку рептилий и продукцию молочка зобом птиц.
Патофизиология:
Опухоли, состоящие из пролактин-секретирующих клеток, вызывают у женщин аменорею и галакторею. С избытком пролактина связаны гинекомастия (увеличение грудных желез) у женщин и импотенция у мужчин.
В) Хорионический соматомаммотропин (ХС; плацентарный лактоген).
Этот последний член семейства ГР-ПРЛ-ХС не выполняет у человека строго определенной функции. При биологических испытаниях он проявляет лактогенную активность, а его метаболические эффекты качественно сходны с действием гормона роста, включая торможение поглощения глюкозы, стимуляцию высвобождения свободных жирных кислот и глицерола, усиление задержки азота кальция (несмотря на повышение выделения кальция с мочой), а также снижение мочевой экскреции фосфора и калия. ХС может поддерживать рост развивающегося плода, однако и в тех случаях, когда ни у плода, ни в плаценте нет генов группы ГР-ХС (кроме генов ГР-N и ХС-L), внутриутробное развитие и рост младенца в неонатальном периоде протекают нормально.
3.1.2.Группа гликопротеиновых гормонов.
Наиболее сложные из известных до сих пор белковых гормонов – это гликопротеиновые гормоны гипофиза и плаценты: тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ), лютеинизирующий гормон (лютропин, ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин, ФСГ) и хорионический гонадотропин (ХГ). Все они влияют на различные биологические процессы и в то же время обладают выраженным структурным сходством. Эта группа гормонов присутствует у всех млекопитающих, гормоны со сходным действием найдены и у более низких форм, а молекулы с активностью ТТГ и ХГ человека (ХГЧ) обнаружены у бактерий. Перечисленные соединения взаимодействуют с рецепторами клеточной поверхности и активируют аденилатциклазу.