Ингибиторы б-лактамаз. Среди способов борьбы с резистентностью бактерий, связанной с продукцией ими бета-лактамаз, наиболее эффективным считают комбинирование антибиотиков с ингибиторами этих ферментов. Сами ингибиторы б-лактамаз в обычных дозах не оказывают антимикробного действия, однако необратимо связываются с ферментами и инактивируют их ("суицидное" ингибирование).
В клинике используются три ингибитора б- лактамаз: сульбактам,клавулановая кислота и тазобактам. Наиболее изучены следующие их комбинации с пенициллинами: уназин (ампициллин + сульбактам), аугментин (амоксициллин + клавулановаая кислота) и тиментин (тикарциллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин+ тазобактам). Известен также препарат сульперазон, представляющий собой сочетание сульбактама с цефалоспориновым антибиотиком цефаперазоном. Среди перечисленных препаратов наиболее широким спектром антимикробной активности обладает тазоцин.
По данным последних лет, доля пенициллинов среди используемых антибиотиков составляет 15-20% и неуклонно уменьшается. На смену приходят более эффективные антимикробные средства, в частности, цефалоспорины.
Цефалоспорины. Применяются с начала 70-х годов и заслуживают все большее признание специалистов различных клинических дисциплин. Достаточно сказать, что за рубежом каждый второй антибиотик, назначаемый по тем или иным показаниям, является цефалоспорином. В настоящее время группа насчитывает более 30 полусинтетических препаратов и постоянно расширяется. Несмотря на то, что цефалоспорины относятся к в-лактамным антибиотикам и имеют принципиально сходный с пенициллинами механизм бактерицидного действия, они превосходят пенициллины по антибактериальной активности, а также показателям фармакокинетики и характеризуются крайне низкой токсичностью. Фармакодинамические преимущества цефалоспоринов объясняются особенностями их строения, обусловливающими лучшую проницаемость через наружные слои клеточной стенки микроорганизмов, возможность влияния на иные ПСБ, большую устойчивость к плазмидным и хромосомальным в- лактамазам грамположительных и грамотрицательных возбудителей инфекций.
Среди ряда существующих классификаций цефалоспориновых антибиотиков наибольшее распространение получило их подразделение на генерации (поколения), основанное в первую очередь на микробиологических критериях (табл. 2). Важным принципом такого подразделения является возможность классифицировать цефалоспорины по показаниям к применению, причем это не означает, что предыдущая генерация устарела и может быть заменена последующей.
Цефалоспорины 1 поколения обладают высокой активностью против грамположительных кокков (за исключением метициллинрезистентных) и ряда грамотрицательных бактерий- Н.influenzea, Klebsiella pneumoniae, Е.coli, Proteus mirabilis, т.е. являются антибиотиками сравнительно узкого спектра действия, занимая по этому критерию как бы "промежуточное" положение между природными пенициллинами и цефалоспоринами П поколения. К стандартным цефалоспоринам 1 поколения относится цефазо- лин (кефзол) который имеет самые низкие МИК среди антибиотиков этой группы в отношении чувствительных микроорганизмов и наиболее благоприятную фармакокинетику, период полуэлиминации (ТО, 5) составляет 120 мин. Учитывая спектр действия препаратов этого поколения, а также ввиду существующей в настоящее время резистентности у ряда пациентов, их целесообразно рассматривать в качестве базовых антибиотиков для профилактики и лечения инфекций средней тяжести, вызванных внутрибольничными возбудителями.
Цефалоспорины П поколения обладают широким спектром антимикробного действия. Практически не уступая антибиотикам пре- дыдущей группы по влиянию на грамположительных кокки, они значительно превосходят их по активности в отношении грамотрицательных возбудителей. Они эффективны против Moraxella catarrhalis, большинства энтеробактерий, в том числе Proteus Indol+, против Serratia и резистентных к ампициллину Н.1п11иепгае за счет еще более высокой проницаемости сквозь верхние слои клеточной мембраны и повышенной устойчивости к в-лактамазам грамотрицательных бактерий. К ним резистентны энтеро- кокки, синегнойная палочка, некоторые из анаэробов. Без преувеличения можно констатировать, что все представленные в табл.2 цефалоспорины П поколения являются высоко- эффективными антибиотиками, достойными самого широкого применения при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, среднего уха, мочевыводящих путей, костей, кожи и мягких тканей. Вместе с тем, фармакодинамические и фармакокинетические особенности отдельных препаратов определяют их предпочтение в тех или иных клинических ситуациях.
Среди цефалоспоринов П, поколения предназначенных для энтерального применения, оптимальной суммой свойств обладает препарат цефаклор (цеклор). Наличие атома хлора в цефемном ядре обусловило повышение активности цефаклора, причем по спектру противо- микробного действия он превосходит и цефазолин,и ампициллин. Важно подчеркнуть, что цефаклор обладает наивысшим эффектом против Н. influenzае, которая характеризуется нарастающей резистентностью к большинству других антибиотиков (как полагают, за счет образования аномальных ПСБ) и выходит на одно из первых мест среди возбудителей внебольничных пневмоний. Биодоступность цефаклора (95%) – на уровне инъекционных антибиотиков - он незначительно связывается с белками плазмы, что определяет создание его высоких концентраций в различных органах и тканях. Например, его концентрация в слизистой бронхов и в жидкости среднего уха достигает 65% от уровня в плазме, что в несколько раз превышает МИК в отношении пневмококков и гемофи- льной палочки. Цефаклор практически в неизме- ненном виде выводится через почки, и его концентрация в моче в 15-20 раз выше, чем МИК для Е.coll — основного возбудителя инфекций данной локализации. К достоинствам цефаклора следует отнести его безопасность (частота кишечных дисбактериозов не более 3-4%). Препарат выпускается в привлекательной для детей лекарственной форме - в виде клубничного сиропа, что делает цефаклор антибиотиком первого ряда для амбулаторной и клинической практики, в первую очередь в педиатрии.
Из препаратов для парентерального применения выделяется цефамандол (мандол) который по данным in vitro является самым активным среди цефалоспоринов против метициллинрезистентных стафилококков, и в целом сочетает хорошую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных возбудителей. После однократного введения его действующая концентрация сохраняется не менее 4-х часов, причем достигаются высокие уровни в желчи, легочной ткани, клапанах сердца и других органах и средах организма. Например, его содержание в костях достигает 1/ 3 от концентрации препарата в крови. Цефамандол наиболее рационально использовать при жизненно опасных инфекциях — сепсисе, перитоните, пневмонии, а также при других инфекционных осложнениях (кроме менингита) и для интраоперационной профилактики инфекций. Необходимо отметить, что хотя имеется успешный клинический опыт использования цефамандола при метициллинрезистентной стафилококковой инфекции, в случае микробиологического подтверждения такого процесса рекомендуется прекратить даже успешную эмпирическую терапию цефамандолом и перейти на ванкомицин. Примечательная особенность цефамандола, как и цефаклора, заключается в том, что препараты можно применять без коррекции дозировок даже при умеренной почечной недостаточности.
Другие цефалоспорины П поколения- цефуроксим аксетил и цефаксиитин, сопоставимы с цефамандолом по влиянию на грамотрицательных возбудителей, но уступают ему по антикокковой активности. В то же время, цефаксиитин наиболее эффективен против бактероидов, в частности, Bacteroides fragilis. Эта спектровая особенность цефокситина обусловливает его предпочтение перед другими
цефалоспоринами при инфекциях в акушерско- гинекологической практике.
• Наиболее затруднительна общая характеристика цефалоспоринов III поколения, поскольку практически каждый представитель этой группы имеет существенные особенности. Это является причиной попыток выделения и IV поколения цефалоспоринов, которое пока не является общепризнанным. В целом у цефалоспоринов, отнесенных к III поколению, спектр антимикробной активности "смещен" в сторону грамотрицательных возбудителей и анаэробов, т.е. их можно рассматривать как препараты сравнительно узкого спектра действия. Такой антибиотик как цефтазидим (кефадим) выделяется высокой устойчивостью к р- лактамазам, продуцируемым грамотрицательной флорой, активностью in vitro против синегнойной палочки, его МИК составляет 0,5-2 мкг/мл и по этому показателю он превосходит все другие антибактериальные средства. В настоящее время в крупных клинических центрах России наблюдается нарастание резистентности Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму, поэтому в случае тяжелого инфекционного процесса, вызванного синегнойной палочкой, целесообразно сочетать этот цефалоспорин с "атипсевдомонадными" аминогликозидами (тобрамицином, амикацин). Цефтазидим отлича- ется также высокой проникающей способностью в различные органы и ткани, в том числе через гематоэнцефалический барьер. После внутривенного или внутримышечного введения эффективная МИК сохраняется не менее 12 часов, что позволяет при инфекциях средней тяжести применять цефтазидим 2 раза в сутки. Этот оказался эффективным при лечении менингита, а также при лечении внутригоспитальных инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами, а также при инфекциях мочевыводящих путей, кожи, костей и другой локализации.
Основные особенности других цефалоспоринов III поколения заключаются в следующем. Латамоксеф, наряду с отчетливым действием на грамотрицательные аэробы (кроме Pseudomonas aeruginosa), обладает выраженной активностью против бактероидов и клостридий. Цефоперазон не требует коррекции дозировок даже при тяжелой почечной недостаточности, однако он частично экскретируется с желчью в кишечник и может быть причиной дисбактериозов. Цефтриаксон удобен в связи с необычайно длительным для цефалоспоринов периодом полуэлиминации (480 мин) и, соответственно, пролонгированным действием эффектом, но он слабо влияет на синегнойную палочку. К сожалению, в последнее время наблюдается снижение эффективности цефотаксима натрия, объясняется повышением к нему резистентности грамотрицательных бактерий в результате его многолетнего нерационального применения.