Российский семейный врач 1997г. №1
Стр. 39-45
В статье изложены современные принципы антибиотикотерапии. Приведены классификации пенициллинов и цефалоксинов. Отмечена актуальность использования антибиотиков последних поколений в практике семейного врача.
СОВРЕМЕННЫЕ АНТИБИОТИКИ В ПРАКТИКЕ СЕМЕЙНОГО ВРАЧА
А.А. Зайцев, О.И. Карпов, Ю.Д.Игнатов
Институт фармакологии Санкт- Петербургского государственного
медицинского Университета им.акад.И.П.Павлова, Россия
Современный период антибиотикотерапиихарактеризуегпся рядом взаимосвязанных обстоятельств. Появляется все больше множественнорезистентных форм возбудителей, причем возрастает ихроль в развитиивнутрибольничных инфекций.
Наблюдаются изменения в привычной иерархии возбудителей инфекционных заболеваний, что требует коррективов устоявшихся схем их лечения. Поистине огромен перечень антибиотиков и он постоянно увеличивается за счет новых препаратов, рекламируемые свойства которых не всегда проявляются в клинической практике и в истинных возможностях которых иногда трудно разобраться. Такое состояние фармацевтического рынка дезориентирует врача в плане выбора оптимального антибиотика, а дорого- визна наиболее эффективных из них невольно суживает спектр используемых средств и часто обусловливает возврат к уже апробированным, привычным препаратам, что отражается на качестве лечения. Кроме того, "эра вирусов" как определяют нынешний период многие ведущие микробиологи и инфекционисты, прежде всего вирусов-сапрофитов, постоянно обитающих в окружающей среде и в организме человека, сказывается на его функциональных способностях и, применительно к инфекциям, приводит к прогрессирующему ослаблению иммунитета (не путать со СПИДом, имеющим специфическую природу и обозначаемому как "документированный иммунодефицит"). Это, в свою очередь, выдвигает повышенные требования к "мощности" антимикробного эффекта антибиотиков и в определенной мере ограничивает их выбор препаратами с бактерицидными свойствами, при применении которых рассчитывают в первую очередь не на защитные силы макроорганизма, а собственно на способность самого антибиотика подавить рост и размножение возбудителей инфекции.
Среди бактерицидных антибиотиков наиболее многочисленной и часто используемой является группа А.А. Зайцев, О.И. Карпов, Ю.Д.Игнатов б-лктамов, которые имеют общность строения и обладают принципиально сходным механизмом действия. Они взаимодействуют со специфическими белками ("пенициллиносвязывающие белки" - ПСБ) цитоплазматической мембраны бактерий, ингибируя активность транспептидаз, катализирующих финальный этап синтеза клеточной стенки— соединение гликопептидных полимеров в цепочки. В итоге образуются выпячивания клеточной стенки (клеточно-дефицитные бактерии или протопласты) и вследствие растормаживания муреин гидроксилазы происходит аутолиз стенки микроорганизмов. Выделяют до 8 типов ПСБ и подтипы (а, б и т.д.) каждого из них, различающиеся по молекулярной массе и функциональной роли. ПСБ существуют у грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов, набор ПСБ у разных возбудителей весьма индивидуален, что собственно и определяет их неодинаковую чувствительность к разным антибиотикам. Действие бета-лактамных антибиотиков ориентировано преимущественно на ПСБ 1-3 типов.
В-лактамные антибиотики подразделяют на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы (тиенамицины), монобактамы и ингибиторы б- лактамаз. Ниже представлены некоторые характеристики препаратов каждой из этих групп, определяющие их клиническое, значение.
В-лактамныеантибиотики
Пенициллины. Классифицируются на природные (биосинтетические) и полусинтетические препараты (табл. 1), имеющие весьма существенные фармакокинетические и спектровые особенности. Первые отчетливо выражены у природных пенициллинов и определяют их путь и частоту применения. Известно, что "родоначальник" группы бензилпенициллин (пенициллин G) в виде преимущественно Na соли вводится парентерально, причем его непродолжительный период полуэлиминации предопределяет необходимость введения каждые 4 часа, независимо от разовой дозы. Уровень концентрации бензилпенициллина в крови зависит от состояния печени и почек и при снижении их функции период полуэлиминации антибиотика может увеличиваться до 16-30- часов. Бициллины (1, III, V) - препараты пролонгированного действия, а феноксиметилпенициллин — первый кислотоустойчивый пенициллин для энтерального применения. Природные пенициллины являются препаратами узкого спектра действия и в настоящее время сохраняют хорошую активность в отношении большинства штаммов граммположительность и грамотрицательность кокков (за исключением стафилококков - см. ниже). Corynbacterium diphtheriae. Teponema palidum. Учитывая, что ведущее место среди возбудителей внебольничных пневмонии занимают пневмококки (St.pneumoniae), бензил-пенициллин по-прежнему рассматривается среди препаратов первого ряда для лечения инфекций дыхательных путей, хотя в последние годы прослеживается явная тенденция к нарастанию резистентности пневмококков и других микробов к антибиотику. Высокочувствительны к препарату большинство анаэробов (за исключением Bacteroidesfragilis), включая различные виды Clostridium, в то время как грамотрицательные бактерии, в частности Proteus mirabilis и Е.coll тормозятся антибиотиком только в очень высоких концентрациях.
Среди полусинтетических пенициллинов важную роль в свое время сыграли метициллин, оксациллин, диклоксациллин и другие "антистафилококковые" антибиотики, обладающие устойчивостью к продуцируемым микробами~б- лактамазам (пенициллиназам). Пенициллиназо- продуцирующие штаммы в 15-80 раз более чувствительны к метициллину, чем к бензил- пенициллину, в то время как последний превосходит полусинтетические препараты по активности против других чувствительных к нему микроорганизмов. Наибольшая "антистафилококковая" активность присуща диклоксациллину, другие антибиотики этой группы примерно одинаково эффективны, но отличаются по кислотоустойчивости парантерально используются метициллин и нафциллин). Последний обеспечивает в ЦНС концентрацию, достаточную для лечения стафилококкового менингита.
Спектровые недостатки этих, а также природных пенициллинов были в определенной мере устранены после создания ампициллина, давшего начало пенициллинам широкого спектра действия. Помимо кокков (за исключением стафилококков), ампициллин и его эфиры подавляют большинство грамотрицательные возбудителей (минимальная ингибирующая концентрация - МИК около 1,5 мкг/мл), кроме синегнойной палочки, клебсиеллы, серраций и некоторых других. Из эфиров, которые гидролизуются в ампициллин в процессе всасывания в организме, пролонгированным эффектом обладает бакапмициллин (2 раза в сутки); Амоксициллин отличается меньшей активностью при шигеллиозе и более продолжительным действием. Свойства пенициллинов разных групп объединяет комбинированный препарат ампиокс (ампициллин + оксациллин). К сожалению, карбенициллин и другие так называемые "антипсевдомонадные" антибиотики в наши дни не проявляют достаточной активности против большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa.
Выделяют также полусинтетические пенициллины с преимущественной активностью против грамотрицательных микроорганизмов, предназначенные для борьбы с энтеробактериями (табл. 1). Примечательно, что они связываются с иными "Рецепторами" (ПСБ) микробной клетки, нежели другие пенициллины, поэтому проявляют синергизм при комбинировании с р-лактамными антибиотиками. Как и 'антипсевдомонадные" пенициллины, они применяются парентерально 4-6 раз в сутки.
Круг показаний для применения антибиотиков группы пенициллина довольно широкий и, помимо инфекций дыхательного тракта, вклю- чает в себя бактериальный эндокардит, бакте- риальный менингит, гнойно-септические забо- левания кожи, мягких тканей и малого таза, различные формы гонококковой инфекции и сифилис, лептоспироз, газовую гангрену и некоторые другие. Однако в связи с многолетним применением и развитием к ним резистентности ранее чувствительных возбудителей требуется применение пенициллинов в "мегадозах", что осуществимо в связи с их низко токсичностью. Так обычным является использование бензилпе- нициллина натриевой соли в суточных дозах 15- 25 млн ЕД, причем доказано, что только при превышении этих доз возникает реальная угроза нарушений кроветворения, нефропатии, нейро- токсических и некоторых других тяжелых осложнений, особенно у пожилых и у больных с нарушениями выделительной функции почек. Именно пенициллины рассматриваются в качестве антибиотиков выбора на всех сроках беременности. К сожалению, неотъемлемый спутник пенициллинов - аллергические реакции, которые бывают замедленного и немедленного типов, проявляются как правило крапивницей (вероятность развития анафилактческого шока не более 0,04%)и требуют определения индивидуальной чувствительности к препаратам группы.
Общий недостаток пенициллинов, да и практически всех современных антибиотиков, заключается в их недостаточной эффективности против стафилококков. Обусловлено это не столько продукцией пенициллиназы, сколько способностью стафилококков изменять структу- ру и аффинитет ПСБ (особенно, ПСБ2), дефици- том продуцирования бактериями аутолити- ческих ферментов, которые активируются пенициллинами, нарушением проникновения антибиотикавбактериальнуюклетку,возникно- вением альтернативных путей метаболизма клетки бактерий, на которые не влияют анти- биотики и некоторыми другими механизмами. Столь множественные механизмы изменчивости стафилококков привели к тому, что от 20 до 50% из них являются не только (бензил) пеницил- линорезистентными, но и метициллинорезистентными. И если для подавления первых МИК метициллина составляет 4-6 мкг/мл, то для ингибирования вторых — свыше 12,5 мкг/мл?