В. В. Серов и соавт. (1981) изучили взаимоотношения эффекторных клеток с гепатоцитами, проследили путь миграции лимфоцита в печеночной дольке и динамику клеточного иммунного цитолиза гепатоцита. Вначале лимфоциты находятся в просвете синусоидов и отделены от гепатоцита звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами. На конечном этапе лимфоцит внедряется в цитоплазму гепатоцита (Eddeleston A.L.W. et al., 1985). О киллерном эффекте лимфоцита свидетельствует просветление его цитоплазмы, являющееся проявлением эмпериополеза. Иногда в контакт с гепатоцитами вступают не только лимфоциты, но и плазматические клетки. Установлена корреляция между составом воспалительного инфильтрата, его взаимоотношениями с печеночными клетками, степенью тяжести ХАТ.
При ХАГ с высокой степенью активности основным элементом клеточного инфильтрата становится лимфоцит, осуществляющий иммунный цитолиз гепатоцитов. С помощью медиаторных систем (лимфокинзависимых механизмов) происходит взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Чем ниже супрессорная активность Т-лимфоцитов в отношении торможения миграции макрофагов, тем сильнее выражен их киллерный эффект. По-видимому,
наибольшее снижение супрессорной активности наблюдается у больных ХАГ с мостовидньши некрозами. Макрофагальная клеточная реакция, выраженная в этих случаях, направлена на усиленную резорбцию некротизированных гепатоцитов (Bianchi L., 1986, 1996). При менее выраженном некрозе в инфильтрате преобладают лимфоциты. Определение субпопуляций иммунокомпетентных клеток с использованием моноклональных антител значительно облегчает идентификацию клеток в ткани печени: ОКТЗ+-моноклональные антитела против антигенраспознающих лимфоцитов, ОКТ4+-антитела к антигенам клеток индукторов/хелперов, ОКТ8+-антитела к поверхностным антигенам супрессорных и цитотоксических Т-клеток. Вокруг HBsAg-позитивных гепатоцитов преобладают лимфоциты с фенотипом ОКТ8+. Сложилось мнение, что клетки с фенотипом ОКТ8+ вызывают развитие фокальных некрозов вирусинфицированных гепатоцитов и играют роль в первой фазе вирусной инфекции, а В-лимфоциты и клетки с фенотипом ОКТ4+ имеют значение во второй фазе, обусловливая развитие ступенчатых некрозов на аутоиммунной основе. При хроническом персистирующем гепатите в ткани печени преобладают Тх.
В то время как участие Т-лимфоцитов в патогенезе вирусных поражений печени общепризнанно, роль других иммунокомпетентных клеток продолжает обсуждаться. К-клетки и NK-клетки не относятся ни к Т-, ни к В-клеткам. Ряд исследователей сообщают об увеличении активности К-клеток при хронических активных заболеваниях печени вирусной этиологии, увеличении их количества в ткани печени, другие отмечают снижение К-клеток в сыворотке крови и приходят к выводу о снижении антителозависимого клеточного иммунитета, третьи полагают, что функция К-клеток при HBsAg-позитивном хроническом активном гепатите не изменена. НК-клетки (натуральные киллеры) представляют группу эффекторных лимфоцитов периферической крови, которые без предварительной антигенной сенсибилизации оказывают цитотоксическое действие на различные клетки-мишени.
Большинство авторов отмечают снижение их активности при вирусных заболеваниях печени, однако имеется мнение, что они не играют существенной роли в патогенезе вирусных поражений печени.
Концепция аутоиммунного повреждения печени основьшается на ряде клинических, серологических, иммуноморфологических данных, а также на результатах экспериментов. Первыми аутоантителами, обнаруженными при заболеваниях печени, были антиядерные антитела. Они выявляются в 50-70% случаев активного хронического (аутоиммунного) гепатита и в 40-45% случаев первичного билиарного цирроза. Антиядерные антитела - один из основных показателей, позволяющих отличить хронический аутоиммунный гепатит от затянувшегося вирусного.
Антитела к гладкой мускулатуре, описанные в 1965 г. G.D. Johnson и соавт., наиболее характерны для аутоиммунного гепатита. Они обнаруживаются в 60-80% случаев аутоиммунного (люпоидного) гепатита, в 50% случаев первичного билиарного цирроза и не обнаруживаются при системной красной волчанке (СКВ) и внепеченочных поражениях желчных путей.
Кроме того, антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются при остром вирусном гепатите и исчезают при выздоровлении. Имеются сообщения об обнаружении антител к гладкой мускулатуре при инфекционном мононуклеозе и злокачественных новообразованиях.
В последние годы выяснен патогенез возникновения антител к гладкой мускулатуре: антитела к актину, появляющиеся в ответ на повреждение гепатоцитов, они относятся к Ig G или Ig M при наличии холестаза.
Антимитохондриальные антитела в 90% случаев выявляют у больных первичнь™ билиарньш циррозом и у небольшого числа лиц с ХАГ. Антимитохондриальные антитела вырабатываются к антигену внутренней мембраны митохондрий. Антиген по структуре представляет собой липопротеин, участвующий в транспортных функциях мембраны. Это предположение опровергает данные, указывающие на то, что антимитохондриальные антитела реагируют преимущественно с внешней оболочкой митохондрий. Таким образом, природа этих антител пока до конца не ясна.
Определение антимитохондриальных антител имеет большое клиническое значение для дифференцирования первичного и вторичного билиарного цирроза.
Появление названных антител относится к неорганоспецифическим аутоиммунным реакциям, в клинической практике их исследование имеет большое диагностическое значение. Органоспецифические аутоантитела не принимают участия в развитии патологического процесса, а являются лишь свидетелями иммунопатологических реакций.
Исключительно важное значение в развитии патологического процесса имеют антитела к печеночно-специфическому липопротеиду (анти-LSP) и антигенам мембраны печени (анти-LMAg). Впервые печеночно-специфический липопротеид (LSP) был выделен К.Н. Meyer zum Beschenfelde и Р.А. Miescher в 1971 г. Сенсибилизация лимфоцитов к этому антигену приводила в эксперименте к развитию ХАГ, что и послужило доказательством органоспецифичности печеночно-специфического липопротеида и его роли в развитии хронических заболеваний печени. При дальнейшем изучении было показано, что LSP представляет гетерогенный материал из мембран гепатоцита, содержащий 7-8 антигенных детерминант, некоторые из них печеночно-специфичны, в то время как другие неспецифичны. При изучении тонких взаимоотношений между лимфоцитами и гепатоцитами в местах молевидного некроза у больных хроническим аутоиммунным гепатитом была установлена преимущественно не Т-клеточная цитотоксичность. Именно антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозависимого клеточного цитолиза гепатоцитов. Антитела к LSP провоцируют рецидив заболевания при отмене глюкокортикостероидов у больных аутоиммунным гепатитом.
Большое число работ посвящено определению частоты сенсибилизации к LSP при всех формах заболеваний печени. Сенсибилизация к LSP является отличительным признаком аутоиммунного активного гепатита и лишь в 5% случаев выявляется среди больных HBs-позитивным хроническим активным гепатитом. Однако в большинстве случаев при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии отмечена высокая частота сенсибилизации к LSP (48-97%). Сенсибилизация к LSP и гепатоспецифические аутоантитела обнаружены также при хроническом алкогольном гепатите, лекарственных гепатитах и первичном билиарном циррозе.
Пусковым механизмом развития большого числа аутоиммунных заболеваний является снижение функции Т-супрессоров. Дефицит супрессорной активности рассматривается как причина, способствующая участию
аутоиммунных реакций в патогенезе. При изучении антигенспецифической активности супрессорных клеток по отношению к LSP был выявлен LSP-специфический дефект Т-супрессоров у больных аутоиммунным гепатитом. Этот дефект хорошо контролируется глюкокортикостероидами. Важно подчеркнуть, что специфический дефект Т-супрессоров не выявляется при хроническом активном вирусном гепатите.
Система иммунорегуляции не является изолированной системой в организме, в числе механизмов, регулирующих ее функцию, важную роль играют генетические факторы.
На несомненную генетическую предрасположенность к аутоиммунитету указывают экспериментальные данные. Путем скрещивания были получены инбредные линии мышей, у которых часто развиваются разнообразные аутоиммунные феномены. В этом отношении наиболее показательны исследования на новозеландских мышах со спонтанным развитием заболевания, напоминающего СКВ. Существует связь между генетическим контролем иммунного ответа и системой гистосовместимости (HLA). Оказалось, что при ХАГ частота антигенов HLA1 и HLA3 составляет 60 и 68% и значительно превосходит таковую при других неиммунных заболеваниях печени. Разница была особенно очевидна при сравнении контрольной группы с группой женщин, страдающих аутоиммунным гепатитом. По мнению I.R. Mackay и P.J. Morris (1973), увеличение чистоты HLA 1,8 приводит к изменению соотношения между пролиферативным и толерантным ответом при стимуляции антигенреактивных клеток. При преобладании пролиферативного процесса отмечается более сильный иммунный ответ на специфические антигены. Кроме того, увеличение числа антигенреактивных клеток предрасполагает к формированию запретньк клонов по отношению к своим антигенам.