Н.С. Асфандиярова (1988) отметила индуцирующий эффект на супрессорные клетки средних доз преднизолона у больных хроническим вирусньм гепатитом с высокой степенью активности. Эти данные позволяют объяснить снижение активности патологического процесса подавлением иммунопатологических реакций.
Доза преднизолона 20 - 30 мг/сут. Отсутствие явного эффекта в течение 3 - 4 нед от применения средних доз преднизолона служит показанием к постепенному снижению дозы и последующей отмене препарата. При улучшении состояния больного лечение можно продолжить от 6 мес до 2 лет.
При умеренной и малой активности патологического процесса, сопровождающейся значительным иммунодефицитом с повышением супрессорной функции, назначение преднизолона, делагила, азатиоприна не показано, поскольку это приводит к дальнейшему углублению дефекта иммунорегуляции и, следовательно, потенцированию активации вируса и к активности патологического процесса. Противопоказано назначение преднизолона и при ХАГ, вызванном вирусом С.
Больным хроническим вирусным гепатитом показано периодическое назначение препаратов, повышающих неспецифическую иммунную резистентность организма (витаминотерапия, нуклеинат натрия, комплевит, флакозид), дающих выраженный тонизирующий эффект.
В настоящее время пересмотрено отношение к назначению гепатопротективных средств (эссенциале, легален, карсил, айка-фосфат, катерген) при хронических вирусных гепатитах. Эти препараты не снижают воспалительную активность, кроме того, могут способствовать усилению или появлению внутрипеченочного холестаза, поэтому их применение при ХАГ не показано.
Диспансеризация больных составляет основу лечения данной формы. Врачебные осмотры проводятся регулярно, не реже 1 раза в полгода, с определением показателей наиболее информативных биохимических проб печени.
Появление нарастающей слабости, снижения работоспособности даже при отсутствии существенных изменений в биохимических анализах крови является показанием для госпитализации и выдачи листка нетрудоспособности. Больные с высокоактивной формой ХАГ вирусной этиологии по существу являются инвалидами Ш группы.
Необходимо трудоустройство с предоставлением работы, не связанной с тяжелыми физическими нагрузками, частыми и длительными командировками, вождением транспорта. Желательно предоставление работы с укороченным рабочим днем.
Лечение хронического аутоиммунного гепатита. Многолетний клинический опыт использования глюкокортикостероидов (ГК) и новые данные о патогенезе заболевания позволяют считать их препаратами выбора для лечения хронического активного аутоиммунного гепатита.
Один из основных препаратов глюкокортикоидных гормонов -преднизолон - обладает широким спектром действия, оказывая влияние на все виды обмена веществ; он оказывает ярко выраженный противовоспалительный эффект.
Снижение активности патологического процесса под влиянием преднизолона обусловлено не только его прямым иммунодепрессивным действием на К-клетки. Решающее значение имеет, по-видимому, индуцирующее влияние препарата на супрессорную активность Т-лимфоцитов, что способствует ингибиции реакций иммунитета. К. Nouri и соавт. (1982), добавляя in vitro преднизолон, отметили восстановление функции Т-супрессоров у больных аутоиммунным ХАГ и отсутствие этого эффекта при вирусных поражениях. Иммунорегулирующее воздействие преднизолона проявляется при назначении высокой дозы препарата.
I.R. Wands (1975), L.W.M. Lee и соавт. (1975) выявили снижение частоты и интенсивности иммунопатологических реакций, направленных против собственных антигенов ткани печени при лечении преднизолоном. Установлено снижение частоты и степени сенсибилизации лимфоцитов к специфическому печеночному липопротеину, уменьшение титра антител к специфическому печеночному липопротеину и уровня Ig G.
Азатиоприн. Зарегистрированы два механизма влияния азатиоприна на иммунный ответ: подавление активно пролиферирующего клона иммунокомпетентных клеток и элиминация специфических воспалительных клеток.
Отмечено влияние азатиоприна на первичный и вторичный иммунный ответ у экспериментальных животных и человека. Азатиоприн вызывает снижение числа В-лимфоцитов, уровня Ig G и Т-лимфоцитов, обладающих хелперной активностью.
Недостаточный эффект лечения азатиоприном связывают с нарушением активации азатиоприна или ускорением его разрушения при заболеваниях печени. Преднизолон может способствовать активации азатиоприна;
азатиоприн в дозе 100 мг может оказаться совершенно неэффективным, однако если его назначать вместе с преднизолоном, то даже в дозе 50 мг он дает
терапевтический эффект. В настоящее время предпочитают комбинированное введение азатиоприна с преднизолоном при ХАТ.
Можно сформулировать следующие показания (критерии) для назначения иммунодепрессивной терапии: клинические - тяжелое течение заболевания с ярко выраженными симптомами (желтуха, системные проявления, прекома, кома); биохимические - увеличение содержания гамма-глобулинов выше 30 - 40%, повышение активности аминотрансфераз более чем в 5 раз, повышение показателей тимоловой пробы более чем в 3 раза;
иммунологические - повышение содержания Ig G выше 2000 мг/100 мл, высокие титры антител к SMA, нарушение иммунорегуляции (повышенная хелперная активность, дефект супрессорной активности); морфологические -наличие ступенчатых, мостовидных или мультиформных некрозов.
Используют одну из двух схем.
Схема 1. Высокая начальная суточная доза преднизолона, составляющая 30 - 40 мг (редко 50 мг) при аутоиммунном гепатите. Длительность лечения 4 -10 нед с последующим снижением до поддерживающей дозы 20-10 мг.
Дозу препарата уменьшают медленно под контролем биохимических показателей активности на 2,5 мг преднизолона каждые 1-2 нед до поддерживающей дозы, которую больной принимает до достижения полной клинико-лабораторной и гистологической ремиссии. Если при попытке снижения дозы появляются признаки рецидива заболевания, дозу вновь увеличивают. Терапия поддерживающими дозами ГК должна быть длительной -от 6 мес до 2 лет, а у ряда больных аутоиммунным гепатитом - до 4 лет или в течение всей жизни. При достижении поддерживающей дозы преднизолона целесообразна, по мнению А.С. Логинова, Ю.Е. Блока (1987), альтернирующая терапия, т.е. прием препарата через день в двойной дозе, что предотвращает развитие недостаточности функции надпочечников.
При назначении других ГК можно пользоваться следующим эквивалентом: 5 мг преднизолона (1 таблетка) = 4 мг триамсинолона (1 таблетка) = 4 мг метилпреднизолона (1 таблетка) = 0,75 мг дексаметазона (1,5 таблетки).
При выборе дозы ГК целесообразно учитывать содержание альбумина сыворотки. Давно замечена тесная связь между частотой побочных эффектов ГК и уровнем сывороточного белка. При содержании альбумина менее 25 г/л побочные эффекты развиваются в 2 раза чаще при назначении той же дозы препарата. Это объясняется тем, что обычно более 55% гормона в крови связано с альбумином. При гипоальбуминемии его большая часть остается свободной.
Побочные эффекты ГК хорошо освещены в литературе. По мере увеличения дозы препарата и длительности лечения возрастает риск развития изъязвлений пищеварительного тракта, кортикостероидного диабета, остеопороза, синдрома Кушинга, пониженной сопротивляемости инфекциям. При быстром снижении суточной дозы ГК, особенно в конце продолжительных курсов, возможно развитие «синдрома отмены». Предполагают, что «синдром отмены» связан с развитием недостаточности функции коры надпочечников и нарушением аутоиммунных реакций. По наблюдениям Комарова Ф.И. и сотр. (1995), существенное значение для предупреждения «синдрома отмены», как и других побочных действий ГК, имеет их комбинация с азатиоприном или делагилом, позволяющая использовать меньшие дозы ГК.
Абсолютные противопоказания для применения ГК при хроническом аутоиммунном гепатите отсутствуют. Относительньми противопоказаниями являются тяжелые формы почечной недостаточности, очаговая инфекция, сахарный диабет, язвенная болезнь, декомпенсированная гипертония, выраженное варикозное расширение вен желудка и пищевода, остеопороз, спонтанный бактериальный перитонит.
Схема 2. Преднизолон можно назначать в сочетании с азатиоприном с самого начала лечения или при уменьшении дозы преднизолона с целью предотвращения побочных эффектов стероидов. Преднизолон назначают в начале курса в дозе 15-25 мг/сут, азатиоприн - в дозе 50 - 100 мг/сут.
Поддерживающая доза азатиоприна составляет 50 мг, преднизолона - 10 мг. Длительность лечения такая же, как при применении одного преднизолона.
Обе схемы лечения одинаково эффективны, однако частота осложнений при сочетанном применении преднизолона и азатиоприна в 4 раза меньше, чем при применении только преднизолона. При таком сочетании косметические дефекты развиваются у большинства больных к 2-летнему сроку лечения. Более тяжелые осложнения развиваются в 20 - 50% случаев спустя 5 лет от начала терапии. Следует помнить об угнетающем влиянии азатиоприна на костный мозг. Частота цитопении составляет 11% при приеме обычных терапевтических доз. Однако в отличие от циклофосфамида и метотрексата, азатиоприн никогда не вызывает генерализованной депрессии костномозгового кроветворения. В начале лечения часто уменьшается число лейкоцитов, особенно нейтрофилов. При снижении числа лейкоцитов до 4х10^9 - ЗхЮ^/л дозу уменьшают, а при 3х10^ - 2х10^9/!! препарат отменяют. Кроме того, при лечении азатиоприном могут развиваться такие побочные эффекты, как кожные сыпи, желудочно-кишечные расстройства, активизация очаговой инфекции, поражения печени.
Гепатотоксическое действие проявляется преходящей тошнотой, потерей аппетита, небольшим повышением содержания билирубина. Однако по сравнению с другими иммунодепрессантами гепатотоксический эффект азатиоприна выражен значительно слабее. Сочетание азатиоприна с преднизолоном уменьшает токсический эффект азатиоприна.