- наследственное заболевание соединительной ткани с вовлечением скелетно-мышечной и сердечно-сосудистой систем и патологией глаз. Впервые описано Вильямсом в 1876 г.
Синдром Марфана (CM) - один из наиболее частых (5:100000) наследственных синдромов дизгистогенеза соединительной ткани. Тип наследования - аутосомно-доминантный, с высокой пенетрантностью гена. Частота = 1 : 25 000.
Все доказанные случаи синдрома Марфана - следствие мутации гена фибриллина-1. Локализация гена - в длинном плече 15 хромосомы, поле 21 (15ql5-q21.3). Суть мутации - замена в белке фибриллина пролина на аргинин. В результате происходит повышение синтеза коллагена типа 3 и уменьшение содержания коллагена типа 1, в норме соотношение коллаген-1:коллаген-3=6:4; а при СМ=3:7.
Выявлено множество различных мутаций, что объясняет значительную клиническую полиморфность заболевания. Свыше 15% случаев - следствие новых мутаций.
Атипичные формы синдрома Марфана могут быть вызваны мутациями в других генах, например в гене белка, трансформирующего фактор роста р (14q24). Частота - 1 случай на 10 000-20 000.
Клиническая картина
Скелетно-мышечная система:
• Высокий рост
• Астеническое телосложение (длина конечностей не пропорциональна длине туловища)
• Арахнодактилия (длинные тонкие пальцы)
• Деформация грудной клетки
• Высокое арковидное нёбо
• Кифосколиоз
• Слабость связочного аппарата.
Сердечно-сосудистая система:
• Дилатация корня аорты
• Аортальная регургитация
• Расслаивающая аневризма аорты
• Пролапс митрального клапана
• Регургитация крови при недостаточности митрального клапана.
Глаза:
• Иридоденез (дрожание хрусталика вследствие слабости цинновой связки)
• Подвывих хрусталика
• Отслойка сетчатки
• Близорукость высокой степени
Другие симптомы (редко):
• Геморрагический синдром
• Спонтанный пневмоторакс
Дифференциальный диагноз
Существует много заболеваний, имеющих клиническую картину аналогичную синдрому Марфана, но некоторые из них могут быть дифференцированы по клиническим или биохимическим признакам.
• Гомоцистинурия - клиника болезни Марфана, умственная отсталость, в моче - гиперэкскреция гомоцистина и метионина.
• Контрактурная арахнодактилия
• Синдром Билса (ген фибриллина-2 FBN2, 5q23-q31) -разновидность болезни Марфана с нарушением синтеза белка фибриллина-2. При синдроме Билса (Beals syndrome или врожденной контрактурной арахнодактилии, ассоциированной с мутациями в гене фибриллина 2) имеют место контрактуры суставов и аномалии ушной раковины.
• Синдром Элерса-Данло-Русакова (разные типы)
• Расслоение стенки артерий с лентигинозом
• Синдром врождённой гиперрастяжимой кожи с марфаноподобным фенотипом (7q31.1-q31.3)
• Трисомия 8 имеет костные проявления, как при синдроме Марфана, но без глазных и сердечно-сосудистых признаков
• Марфаноидное телосложение с микроцефалией и гломерулонефритом .Клинически: умственная отсталость, микроцефалия, высокое нёбо, проптня, марфаноидный внешний вид, гломерулонефрит, почечная недостаточность, расширение IV желудочка. Лабораторные исследования неспецифичны. Отмечают непостоянную гиперэкскрецию гликозаминогликанов и оксипролина с мочой
• Марфаноидный фенотип встречается при синдроме Lujan-Fryns (Х-сцепленное заболевание), синдроме Shprintzen-Goldberg (аутосомно-доминантное заболевание) и краниосиностозе. У некоторых больных с синдромом Shprintzen-Goldberg обнаружены мутации в гене фибриллина 1, что может быть расценено как необычный вариант синдрома Марфана.
• Другие болезни отличить от синдрома Марфана бывает сложно. Например, синдром MASS (миопия, пролапс митрального клапана, дилатация аорты, изменение кожи и скелета) можно расценить, как умерено выраженный синдром Марфана. При этом заболевании иногда находят мутации в гене фибриллина 1, однако дилятация аорты у больных менее выражена и риск развития аневризмы низкий. Кроме того, встречается сочетание пролапса митрального клапана с деформацией грудной клетки (чаще воронкообразной), но без других признаков синдрома Марфана. В одном из таких случаев была обнаружена мутация в гене фибриллина 1, однако широких молекулярно-генетических исследований этого заболевания не проводилось. Изменения скелета, характерные для синдрома Марфана и мутации в гене фибриллина 1 описаны при аутосомно-доминантной эктопии хрусталиков. Описана также изолированная наследственная аневризма аорты, ассоциированная с еще некартированными генами на 5 и 11 хромосоме.
Если не один из перечисленных диагнозов не поставлен, у больного - не классифицированный комплекс дефектов развития и марфаноподобный фенотип (арахнодактилия плюс долихостеномелия).
Диагностика синдрома Марфана. Для установления диагноза синдрома Марфана используют критерии нозологии Ghent, принятые в 1996 году, которые являются результатом пересмотра ранее существовавших критериев (Berlin) от 1988 года (Таблица).
Таблица. Диагностические признаки синдрома Марфана.
| Система | Главные критерии | Малые критерии |
| Скелетная | Наличие, по крайней мере, четырех из следующих признаков: · Килевидная деформация грудной клетки; · Воронкообразная деформация груд-ной клетки, требующая хирургичес-кого лечения;· Отношение длины верхнего сегмента тела к нижнему < 0,86, или размаха рук к росту > 1,05; · Сколиоз (> 20о) или спондилолистез; · Ограничение разгибания в локтевом суставе (<170о); · Плоскостопие; · Протрузия вертлужной впадины. | Наличие двух главных признаков, или одного главного и двух из нижеследующих: · Воронкообразная деформация грудной клетки; · Гиперподвижность суставов; · Высокое небо и неровно растущие зубы; · Характерное лицо. |
| Орган зрения | Вывих хрусталиков (эктопия хрусталиков) | Уплощение роговицы; Увеличение аксиального размера глазного яблока (причина миопии); Гипоплазия радужки или целиарной мышцы (причина сужения зрачка). |
| Сердечно-сосудистая | Дилатация корня аорты; Расслоение восходящей аорты. | Пролапс митрального клапана; Дилатация легочной артерии после сорокалетнего возраста; Кальцификация митрального кольца после сорока лет; Дилатация или расслоение иных участков аорты. |
| Дыхательная | Нет | Спонтанный пневмоторакс; Апикальные пузыри. |
| Покровная [кожа] | Нет | Атрофические стрии; Рецидивирующие грыжи. |
| Твердая мозговая оболочка | Эктазия пояснично-крестцового отдела. | Нет |
| Генетические признаки | Наличие независимых критериев у родителей, детей или сибсов. Мута-ции, характерные для синдрома Мар-фана в гене фибриллина 1. Наследо-вание маркерного гаплотипа ДНК, сцепленного с синдромом Марфана, в семье. | Нет |
| Для всех, кроме скелетной системы, достаточным условием считается наличие одного главного критерия или одного малого критерия. | ||
Для диагноза синдрома Марфана необходимо, как минимум, наличия по одному главному критерию в двух системах и одного малого в третьей. Изменение твердой мозговой оболочки и генетические признаки являются дополнительными критериями.
Арахнодактилию выявляют с помощью признака большого пальца Steinberg (при сгибании большого пальца поперек ладони, его ногтевая фаланга выступает за ульнарный край) и признака Walker-Murdoch (перекрывание концевых фаланг большого пальца и мизинца при охвате ими запястья противоположной руки). Цифры, характеризующие соотношение сегментов тела, являются объективными критериями марфаноидного габитуса. Нижний сегмент измеряется от симфиза лобка до пола, длину верхнего сегмента получают вычитанием полученной цифры из роста пациента.
Протрузию вертлужной впадины определяют путем рентгенографии тазобедренных суставов, эктазию твердой мозговой оболочки – МРТ исследованием.
Дилятация аорты при синдроме Марфана, обычно, начинается с синуса Вальсальвы. Диаметр этого синуса, наряду с другими размерами аорты, измеряют при проведении трансторакальной ЭХО-КГ и оценивают в соответствии с возрастными нормами и площадью поверхности тела пациента. Увеличение диаметра корня аорты повышает риск ее расслоения. В качестве вспомогательных методов оценки состояния аорты можно применять трансэзофагальную ЭХО-КГ, МРТ или КТ. Некоторые признаки синдрома Марфана, такие как эхокардиаграфические находки, эктопия хрусталика, сколиоз, соотношение верхнего сегмента к нижнему и протрузия вертлужной впадины, могут появиться по мере роста организма. Для молодых пациентов с семейной историей синдрома Марфана, которые не имеют убедительных клинических признаков, а также для молодых пациентов с Марфан-подобными признаками, но без семейного анамнеза, необходимо постоянное наблюдение до возраста 18 лет. Пробанд с подозрением на синдром Марфана должен наблюдаться клиническим генетиком, кардиологом, офтальмологом и врачом лучевой диагностики, в соответствии со следующим алгоритмом.
Лечение больных с CM (как и при большинстве врожденно-наследственных синдромов) ранее было симптоматическим. Теперь разработан и внедрен в практику патогенетический метод лечения СМ - коллагеннормализующая терапия. Метоп основан на коррекции метаболизма коллагена и других компонентов соединительной ткани. Некоторые исследователи считают патогенетическими некоторые хирургические вмешательства на хрящах, усиливающие их регенерацию.