· Иммунная теория рассматривает старение как результат запрограммированной дисфункции, при которой поражение клеток имеет аутоиммунный характер.
· Нейроэндокринная теория связывает старение с нарушением гипоталамической функции, с изменениями в продукции медиаторов.
Все перечисленные изменения приводят к тому, что лица старческого возраста чаще становятся более «чувствительными» к влиянию различных препаратов, т.е. имеют несколько отличающиеся показатели фармакодинамики и фармакокинетики.
В основе изменений в соотношении доза/эффект лежат следующие основные возрастные нарушения:
1) снижение функциональных возможностей почек,
2) уменьшение ферментативной активности печени и уменьшение скорости метаболизма препаратов,
3) уменьшение проникновения препаратов в ткани,
4) уменьшение связывания препаратов с белками крови,
5) изменения чувствительности рецепторов,
6) угнетение компенсаторных механизмов.
Одним из часто встречающихся заболеваний улиц старше 65 лет является артериальная гипертензия. Уровень артериального давления 160/95 мм рт. ст. и выше регистрируется примерно у трети из них. Кроме того, у 10-15% определяется только систолическая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление выше 160 мм рт. ст., диастолическое -90 мм рт. ст. и ниже).
Известно, что среди лиц трудоспособного возраста наличие артериальной гипертензии ассоциируется с увеличением заболеваемости и смертности (инсульт, ИБС, сердечная и почечная недостаточность). Среди же населения старческого возраста этот вопрос до недавнего времени был мало изучен. Поэтому для получения доказательств пользы контроля повышенного артериального давления, особенно только систолического, было проведено несколько исследований.
Первая попытка ретроспективной оценки эффективности гипотензивной терапии у лиц старше 60 лет была осуществлена в США в госпитале Управления по делам ветеранов (всего 81 чел), имевших диастолическое артериальное давление (АД) в пределах 90-114 мм рт. ст. Было выявлено, что контроль АД сочетался с уменьшением частоты возникновения инсульта и сердечной недостаточности.
В исследовании HDF-UP, включавшем 2376 больных в возрасте 60-90 лет с диастолическим АД выше 90 мм рт. ст., в основной группе гипотензивная терапия подбиралась по ступенеобразной схеме. В контрольной группе лечение проводилось по общепринятой на практике схеме. Сравнение результатов лечения в течение 5 лет выявило более низкие показатели общей летальности (на 17,2%) и частоты возникновения инсультов (на 45%) в первой группе.
В австралийском двойном слепом исследовании под наблюдение было взято 582 чел. старше 60 лет с диастолическим давлением 95-109 мм рт. ст.
Треть больных к концу пятого года лечения оказались в возрасте 69-74 года. У половины из них терапию начинали с назначения тиазидового диуретика. При недостаточном снижении АД на втором этапе добавляли метилдофа или блокатор b-адренорецепторов (пропранолол, вискен), а далее - присоединяли апрессин (гидралазин) или клофелин (клонидин).
Вторая половина больных на протяжении всего периода наблюдения получала плацебо. Результаты лечения оценивались с учетом всех возникавших осложнений (энцефалопатия, инсульт, инфаркт, стенокардия, сердечная и почечная недостаточность). Все перечисленные осложнения на треть реже были в группе больных, получавших гипотензивные препараты.
Европейское двойное слепое исследование по контролю АГ (EWPHE) включало 840 пожилых людей, средний возраст которых составил 72 года, систолическое АД было в пределах 160-239 мм рт. ст., а диастолическое АД - 90-119 мм рт. ст. Половина больных (416 чел.) получала гидрохлортиазид (25-50 мг) и триамтерен (50-100 мг в сутки), а при недостаточном гипотензивном эффекте добавляли метилдофа. Другая половина (424 чел.) принимала плацебо. Средний срок наблюдения составил 4,7 года, максимальный - 11 лет. В итоге оказалось, что общая летальность, связанная с сердечно-сосудистыми болезнями, была достоверно ниже в группе активного лечения. Но и в этой группе наиболее высокие показатели летальности были среди лиц старше 70 лет и среди тех, у которых на фоне гипотензивной терапии регистрировались наиболее низкие цифры диастолического АД.
В группе активного лечения у большего числа больных отмечено ухудшение толерантности к глюкозе, повышение содержания мочевой кислоты и креатинина, зарегистрировано больше случаев перелома костей. Другие побочные действия, снижающие качество жизни (сухость во рту, заложенность носа, диарея), также чаще встречались в этой группе.
Известно исследование (SHEP), включавшее больных старше 60 лет (средний возраст 72 года) только с систолической артериальной гипертензией, у которых уровень систолического АД колебался в пределах 160-219 мм рт. ст., а диастолическое было ниже 90 мм рт. ст. (в среднем 77 мм рт. ст.). Для лечения АГ использовался хлорталидон по 12,5-25 мг в сутки. Вместо него при необходимости назначался атенолол 25-50 мг в сутки. При наличии противопоказаний для блокаторов b-адренорецепторов больные получали резерпин. Во время лечения контролировали содержание калия в сыворотке крови. Если при двукратном определении отмечалось его снижение (менее 3,5 ммоль/л), то для устранения гипокалиемии использовали препараты калия. За период 5-летнего наблюдения уровень систолического АД в группе лечения по сравнению с больными, получавшими плацебо, было на 12 мм рт. ст. ниже (в среднем соответственно 143 и 155 мм рт. ст.). Частота возникновения инсультов в первой группе была достоверно реже (5,2 и 8,2%, р<0,0003). Заболеваемость ИБС и летальность также была меньшей, хотя разница была не столь выраженной по сравнению с частотой возникновения инсультов.
Гипотензивная терапия у пожилых, проводившаяся с помощью диуретиков, блокаторов b-адренорецепторов и (или) симпатолитиков, мало влияла на общую летальность. Кроме того, проводимая терапия характеризовалась возникновением побочных действий, включая и весьма серьезные (переломы костей). Из этого, очевидно, следует сделать вывод, что другие гипотензивные препараты - вазо-дилататоры (в первую очередь антагонисты кальция из группы дилтиазема и верапамила), обладающие не меньшим гипотензивным действием и не вызывающие подобных побочных эффектов, могут быть более оптимальным выбором для лечения больных старческого возраста. Такое утверждение, хотя инеимеет прямых доказательств, вытекающих из соответствующих исследований, основано на результатах, полученных при длительной терапии больных ИБС, не менее половины которых страдали также и АГ. В частности, в группах больных, перенесших инфаркт миокарда и не имевших сердечной недостаточности, лечение верапамилом или дилтиаземом обеспечивало достаточно хороший контроль АГ, стенокардии и снижало как общую летальность, так и летальность от ИБС.
Кроме того, для лечения пожилых больных должен привлекать внимание врачей препарат моэксиприл (Моэкс® - фирма «Шварц Фарма»), который сегодня является единственным из группы ингибиторов АПФ, польза которого была показана не только при использовании для контроля повышенного артериального давления, но и было установлено также его положительное влияние на остеопороз у женщин в менопаузе.
Многие больные старческого возраста с АГ имеют одновременно ишемическую болезнь мозга и сердца. Поэтому лечение таких больных препаратами, снижающими мозговой кровоток, сердечный выброс, нежелательно. Такими свойствами обладают симпатолитики и блокаторы (З-адреноре-цепторов. Кроме того, симпатолитики оцениваются сегодня как наименее эффективные гипотензивные препараты.
Диуретики также должны иметь ограничения для применения у лиц старческого возраста, так как у них исходно нередко наблюдается уменьшение внутрисосудистого объема крови, нарушение реабсорбции воды и солей, что создает предпосылки для быстрого возникновения электролитных нарушений. Последнее предполагает большую вероятность появления или усугубления имевшихся желудочковых нарушений ритма сердца. Этому также способствует наличие гипертрофии миокарда, которая с помощью эхокардиографии выявляется среди пожилых примерно в половине случаев. Ее наличие ассоциируется с увеличением летальности от ИБС в 3-5 раз. Вместе с тем, диуретики и блокаторы (3-адренорецепторов, по сравнению с верапамилом идилтиаземом, празозином, ингибиторами АПФ, в значительно меньшей степени вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда. Кроме того, указанные антагонисты кальция в большей степени, чем другие препараты, оказывают положительное действие на нарушенную у этих больных диастолическую функцию левого желудочка.
Для лечения стенокардии у пожилых из эффективных трех групп антиангинальных препаратов следует предпочесть антагонисты кальция, особенно дилтиазем, а также нитраты, как имеющие наименьшее количество нежелательных действий. Блокаторы b-адре-норецепторов можно рекомендовать использовать для комбинированной терапии, когда антагонисты кальция и нитраты недостаточно эффективны или когда имеются другие показания для их назначения
При неэффективности медикаментозного лечения стенокардии показаны, при возможности их осуществления, чрескож-ная ангиопластика коронарных артерий или аортокоронарное шунтирование. Отдаленные результаты хирургического лечения свидетельствуют об улучшении выживаемости, по сравнению с лекарственной терапией,хотя внутриоперационные осложнения и летальные исходы встречаются несколько чаще, чем у больных более молодого возраста.
Лечение острого инфаркта миокарда у лиц старческого возраста требует использования препаратов (например, лидокаина) в уменьшенных на треть дозах. Из наркотических средств следует предпочесть промедол, как имеющий наименьшее количество побочных действий и оказывающий достаточно продолжительный обезболивающий эффект. С целью ограничения зоны некроза в первую очередь следует использовать нитраты. Результаты применения тромболитиков неоднозначны. Но в одном из самых больших исследований (ISIS-2) и поэтому, по-видимому, наиболее значимом, были получены данные, свидетельствующие о высокой эффективности и безопасности лечения данной группы больных стрептокиназой и аспирином. Показатель летальности среди них был на треть ниже, чем в контрольной группе (соответственно 16 и 24%). Эти результаты оказались даже более благоприятными, чем в группе более молодых больных. Не вызывает сомнений целесообразность осуществления мероприятий по вторичной профилактике ИБС, т.е. диетического контроля дислипопротеидемии, гипергликемии, курения, а также использования антиагрегантов (малых доз аспирина или тиклида). Для установления пользы и безопасности лекарственного контроля гиперхолестеринемии у лиц старческого возраста необходимо проведение соответствующих исследований.