Конъюгированная гипербилирубинемия. Конъюгированная гипербилирубинемия может быть обуслов-
лена наследственно, но она прежде всего характерна для приобретенных заболеваний печени.
Наследственные печеночные нарушения секреции конъюгированного билирубина.
К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции
- 50 -
в печени для конъюгированного билирубина относятся:
1. синдром Дабин-Джонса;
2. синдром Ротора.
Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желтуха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хронически-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилирубиненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов адреналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адреналина нарушена.
Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкурониды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).
Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени, как правило, нрмальны. Напротив, желчная секреция конъюгированного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограничены. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных также нарушена, то при оральной холицистографии, как правило, желчный пузырь не виден (36).
По уменьшению билиарной секреции конъюгированного билирубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как первичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.
Синдром Ротора (75) характеризуется хронической флуктурирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (концентрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаруживает при функциях отложений пигментов (таб.34.7). В последующейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джон-
- 51 -
сона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря с
помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно
введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен,
но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит рефлекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- который, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона - наследуется аутосомально рецессивно, принимается дефект печеночного поглощения билирубина и других органических анионов.
Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной желтухе
При заболеваниях печени с диффузными изменениями паренхимы печени, при гепатите или при циррозе печени, преимущественно в плазме увеличивается конъюгированный билирубин, хотя также повышается и неконъюгированный билирубин, поскольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюгированного билирубина. Повышение конъюгированного билирубина в плазме при гепатоцеллюлярных заболеваниях основывается, вероятно, на нарушении билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму, причем механизм перехода билирубина в плазму неясен (79).
Гипербилирубинемия при холестазе.
Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи, вызванные или механической обструкцией потока желчи (запорная желтуха: внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикулярным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный холестаз без обструкции)(68,76).
Гипербилирубинемия при застойной желтухе (внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная
обструкция).
Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть вызвана застоем различного генеза (желчный камень, опухоль, воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желчных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.) между сосочком и печеночным протоком, характеризуется повышением
- 52 -
щелочной фосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных
кислот, также главным образом концентрации Ig A, холестерина
и липопротеинов в сыворотке. При изолированном перекрытии
печеночного протока не возникает желтуха, поскольку выделение билирубина обеспечивается через другой печеночный проток. При закупорке общего печеночного протока, Ductus choledochus или сосочка, в сыворотке повышается конъюгированный билирубин, но причем неясно, или повышенный уровень билирубина в сыворотке обусловлен рефлексом конъюгированного билирубина через мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет место парацеллюлярный путь через разрывы желчных канальцев посредством обратного потока в плазму. При более длительной задержке оттока желчи повреждение печени ведет к поражению поглощения гепатоцитами и конъюгации билирубина, так что в плазме может повышаться неконъюгированный билирубин.
При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается только желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место, например, при выраженном метастазировании печени, при склерозирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желчных ходов.
Внутрипеченочный холестаз без желчной обструкции возникает на уровне гепатоцитов, в результате чего происходят нарушения канальцевой желчной секреции (стр.876). Патофизиология возникновения внутрипеченочного холестаза сложна и может быть локализована на каждой стадии образования желчи от поглощения желчных кислот гепатоцитами до секреции поступающих в желчь веществ через мембрану желчного канальца. Хотя внутрипеченочный холестаз при жнлтухе ведет к накоплению конъюгированного билирубина в сыворотке, существуют патомеханизмы, которых ведут к желтухе, но до сих пор неизвестны, и причины их весьма многообразны.
Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза (92), причем, за исключением индуцированного эстрогенами холестаза, патомеханизмы лекарственной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят посредством изменения состава липидных мембран через повреждение транспортной функции канальцев к внутрипеченочному холестазу (20). После 7-ой недели беременности, главным обра-
- 53 -
зом в 3-ем триместре, может наступать идеопатический рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременности, который характеризуется небольшой гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103 мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизм с механизмом вызванного эстрогенами холестаза.
Доброкачественный идиопатический рецидивирующий внутрипеченочный холестаз беременности следует отличать от острого ожирения печени при беременности, что бывает редко, это осложнение наступает в последнем триместре беременности и очень часто заканчивается летально. При последнем заболевании неизвестного генеза имеют место гистологические тяжелые повреждения паренхимы печени.
Печеночная энцефалопатия (печеночная кома) - недостаточность печени.
Понятие "печеночная энцефалопатия (печеночная кома)" включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печеник или вследствие обхода печени посредством образования портосистемных анастамозов (портосистемная энцефалопатия). Поэтому, можно принять классификацию, не смотря на различные этиологические факторы печеночной энцефалопатии при острых нарушениях функции печени и прициррозе печени с или без хронического портально-системного анастомоза.
Печеночные энцефалопатии при острых нврушениях функции печени
Острое нарушение функции печени может наступать как осложнение при многих заболеваниях печени. острый вирусный гепатит, острое ожирение печени при беременности, гепатит, вызванные галотаном, парацитомолом или другими медикаментами, отравление мухомором или синдром Рейе (выраженная жировая инфильтрация печени, в основном у детей вследствие вирусных инфекций) могут также приводить к острому нарушению функции печени, как кардиальная декомпенсация (в особенности при циррозе печени) или тяжелых хронических заболеваниях печени. Поэтому, острое поражение функции печени характеризуется как синдром различного генеза, который обнаруживается клинически не только по проявлениям печеночной энцефалопа-
- 54 -
тии. Синдром острого поражание печени может иметь место
вследствие повреждений гепатоцитов также с желтухой, асцитом, лихорадкой, а также с сердечно-легочными проявлениями недостаточности. Больные обнаруживают очень часто кровотечения - также вследствие недостаточного синтеза факторов свертывания крови - в верхнем желудочно-кишечном тракте. Быстрое уменьшение величины печени свидетельствует о массивном расплавлении печени. Возникает опасность гипогликемии, поскольку инсулин в печени разрушается недостаточно, и накопление гликогена и глюконеогенез печени повреждены. Может обнаруживаться "Foefor hepaticus", сладковатый запах выдыхаемого воздуха. Он ведет происхождение из кишечного тракта, и обусловлен метилмеркаптаном, продуктом микробного распада метионина, который содержит в выдыхаемом воздухе. Лабораторно-химически острое поражение функции печени в ранней фазе характеризуется сильным повышением трансаминаз, GLDH, ЛДГ и билирубина. Псевдохолинэстераза вследствие длинного времени полужизни (21 день) при остром поражении печени вследствие гепатита снижается незначительно или остается нормальной, при остром поражении печени вследствие цирроза сильно уменьшается. Факторы свертывания II, V, VII и X со своими значениями времени полужизни значительно понижены. Изменение электролитов характеризуются гипокалиемией и гипокальциемией, изменения кислотно-щелочного равновесия характеризуются алкалозом (поражения функции печени при циррозе печени), а также ацидозом (поражения функции печени при гепатите). Повышение уровня альфа1-фетопротеина в крови может свидетельствовать о регенерации клеток печени.