Нейтропенические пациенты в двух профилактических рандомизированных клинических исследованиях с антисывороткой против мутанта Eschenchia coil J5 не показали клини ческого эффекта В одном из этих исследований пассивная иммунизация была достигнута только у половины пациентов Профилактическое введение поликлонального IgG-иммуноглобулина также не дало у нейтропенических пациентов после аутологичной трансплантации костного мозга положительного эффекта.
Экспериментальные и клинические данные в большей мере свидетельствуют о большем антитоксическом и защитном действии поликлонального IgM (по сравнению с IgG-препара-том) IgM получил название "ловушки для эндотоксинов". Антитела против консервативной структуры ядра эндотоксина были изготовлены как в экспериментальных моделях, так и в исследованиях с добровольцами Главный защитный эффект этих сывороток находится у этих экспериментальных животных в IgM-фракции, хотя эффект виден также и тогда, когда используется lgG-фракция Вводя плазму добровольцев, иммунизированных мутантом штамма Eschenchia coil, Ziegler и Baumgartner показали достоверное снижение смертности пациентов с грамотрицательной бактериемией Но чистый IgG- препарат, полученный из плазмы иммунизированных добровольцев, был эффективен или неэффективен так же, как и IgG неиммунизированных доноров , и не было показано, что он изменил смертность Показано, что способность IgM-антител агглютинировать микроорганизмы такие как например, сальмонеллы в 10 раз выше чем у IgG IgM гораздо эффективнее уничтожал микрорганизмы, так как он в 100-400 раз сильнее активировал комплемент, чем IgG При опсонизации микроогранизмов IgM был в 1000 раз эффективнее, чем IgG
Важным для клинической практики представляется тот факт, что при тяжелых инфекциях уровень всех иммунолобулинов в том числе и IgM может быть сильно снижен В рандомизированном исследовании, проведенном на хирургических пациентах было показано снижение титра иммуноглобулинов на 30% в течение первых трех послеоперационных дней. Во многих исследованиях отмечено, что пациенты, у которых послеоперационный период проходил нормально изначально имели нормальный уровень IgM который хотя и снижался после операции, но потом возвращался к норме У пациентов с септическими остожнениями уровень IgM был значительно ниже. Исследование на 300 пациентах с разлитым гнойным перитонитом показало, что умершие пациенты имели в начале инфекции достоверно более низкий уровень IgM особенно начиная с 4-го послеоперационного дня и не демонстрировали его повышение на 10-и день.
Представляется очевидным что ряд пациентов имеют дефицит IgM, что, в свою очередь может негативно отразиться на течении инфекции.
Таким образом, замещение IgM может положительно повлиять на прогноз Сначала эта гипотеза была подтверждена экспериментом на крысах с индуцированным перитонитом. Исходя из этого, попытались у1учшить антибактерильную активность стандартных иммуноглобулинов повышением доли IgM и с конца 80-х годов в распоряжении клиницистов имеется препарат пентаглобин содержащий 75% IgG 12% IgM и 12% IgA Наряду с уже упомянутыми механизмами действия свойственными IgG и IgM (элиминация бактерий нейтрализация токсинов) обнаружено, что происходит также модушция генерализованных воспалительных процессов в результате подавления агрессивных неспецифически активированных фрагментов комплемента. При этом подавление различными классами иммунопобулинов сцепления СЗ и С4 с целевыми клетками и тканями происходит с различной эффективностью При использовании IgM-обогащенного препарата пентаглобина было показано что он содержит титр антитела против множества грамотрииательных бактерий и защищает подопытных животных от смерти обусловленной эндотоксинемией и грамотрицательными бактериями Тем самым подтверждается, что IgM является самым эффективным антителом при грамотрицательном сепсисе
Во время терапии пентаглобином септических пациентов с нейтропенией бьп показан достоверный подъем IgM- и IgG антител против липида А и Re липополисахарида. После окончания периода терапии иммуноглобулинами соответствующие концентрации быстро падали, что указывает на не слишком длительную профилактическую и терапевтическую защиту Но и спустя несколько недель после терапии отмечался повышенный титр антител против эндотоксина что указывает на длительное эндогенное производство антител во время аплазии У некоторых пациентов замечены существенные различия в концентрациях антител против липида А и Re липополисахарида. Эти различия могут быть следствием вариаций в знформационном статусе липида А и Re липополисахарида itoведет к селективной экспозиции эпитопов
Несмотря на то что механизмы благодаря которым препараты антител проявляют свои положительные эффекты, пока еще не полностью прояснены и еще неясно, каким образом и могут ли вообще антитела которые in vitro связываются с ядром эндотоксина, проникать через боковые цепочки эндотоксина и занимать in vivo детерминанту ядра клинические исследования в значительной мере говорят о протективном действии в/в иммуноглобулинов, особенно с повышенным содержанием IgM.
Пациенты с низкими титрами антител более часто демон стрировали эпизоды с лихорадкой и повышенную летальность грамотри нательного и эндотоксинпотожительного септического шока.
На основе этих данных можно предполагать, что терапия пентаглобином благодаря повышенной концентрации IgM- и IgG-антител против ядра эндотоксина обеспечивает высокое защитное действие Так как пентаглобин получают из пула человеческой плазмы он содержит также большие количества антител против иммунодоминантных видоспецифических боковых цепочек эндотоксина, которые должны защищать от гомологичных бактерий. Многие пациенты с сепсисом иммунокомпетентны. Они хорошо реагируют на стандартные антибиотики и кардиова-скулярную поддержку Они дают адекватную воспалительную реакцию которая контролирует инфекцию и элиминирует бактериальные токсины Неадекватный воспалительный ответ на инфекцию может развиться у других пациентов с подавленным в результате терапии стероидами, неитропении, политравмы иммунитетом, генетическим или приобретенным иммунодефицитом У этих пациентов усиление защитных механизмов может поддержать клиренс бактерии и их токсинов и снизить повреждение тканей.
Длительный опыт применения внутривенных иммуноглобу-линов класса IgG и IgM позволяет оценить эффективность препаратов Показания и дозировки претерпели за эти годы изменения Пассивная иммунизация наряду с активной прочно заняла свое место. Является неоспоримым что применение иммуноглобулинов при правильном показании, достаточной дозировке и в верно выбранный момент времени может спасти жизнь пациента
Однако антитоксическая и антивоспалительная иммунная терапия сепсиса оказалась труднее чем думали вначале Причина этого заключается наверняка в том, что мы пока находимся в эмбриональной фазе патофизиологического понимания сепсиса
Литература
1 "Актуальные вопросы сепсисологии “ Материалы научной конференции”, Тбилиси 1997
2 Биливин А Ф Сепсис В кн Руководство по инфекционным болезням Под ред А Ф Билибина и Г П Руднева (Москва) с 613, 1993
3 Бочоришвили В Г Состояние и перспективы развития сепсисологии как науки и клинической специальности В кн Сепсис Тезисы III республиканской конференции 21 23 мая 1994 г
4 Бочоришвили В Г (Ред ) Сепсисология с основами инфекционной патологии (Тбилиси) 808 с , 1990
5 Пермяков Н К “Узловые вопросы общей патологии и патологической анатомии септических изменений “Арх. Патологии” 1993