В группе микробиологически верифицированных инфекций самая высокая летальность от инфекций, обусловленных грамотрицательными бактериями и грибами При этом микробиологическое подтверждение возможно лишь в половине случаев инфекций, а установление спектра возбудителей и их резистентности растянуто по времени. Поэтому лечебная тактика инфекционных поражений основывается на клинически про являющихся синдромах, таких как сепсис, сопряженных с высокой летальностью
Проблема заключается в том, что вплоть до сегодняшнего дня при проведении и оценке результатов исследований отсутствует единое определение сепсиса. Например, в журнале Critical Care Medicine в 1986 г можно найти 5 различных определений сепсиса. Общим среди них является только наличие очага инфекции. Понятия септицемии, бактериемии и сепсиса нередко используют, как взаимозаменяемые они имеют различную смысловую нагрузку. Часто применяют клинически неопределенное понятие септицемии, под которой понимают бактериемию, т. е. обнаружение возбудителей в гемокультуре одновременно с "септическими" симптомами. В результате подобного некритического использования понятия септицемии возможна недооценка частоты возникновения синдрома сепсиса, так как в 50% и более всех случаев сепсиса возбудители в крови не обнаруживают. С другой стороны, переоценивается эффективность терапевтических мероприятии так как под понятие септицемии попадает бактериемия с определенной симптоматикой такой как тахикардия и септическая температура
Микробиологический спектр сепсиса недостаточно изучен. Недостаточно эффективна также терапия сепсиса сопровождающаяся летальностью около 40% Высокая летальность приписывается, по крайней мере частично, микробиологическим триггерам, таким как эндотоксины грамотрицательных бактерий, ведущим к активации каскада цитокинов с повреждающим функциональным действием. Поэтому возникает вопрос: может ли нейтрализация токсинов и/или модуляция воспалительных реакций, например с помощью иммуноглобулинов по возможности снизить летальность у септических пациентов.
В последние годы произошло существенное изменение трактовки этиопатогенеза сепсиса, господствующего с начала века до недавнего времени. Это затронуло также и его терапию
Понятие сепсиса от микробиологии к клинической сущности
Классическое определение сепсиса было разработано в начале века. Тогда сепсис представляли как наличие в организме очага, из которого непрерывно или периодически в кровяное русло попадают патогенные возбудители. В результате этого вторжения возникают субъективные и объективные проявления болезни. Это классическое определение, от которого многие не отказались и сегодня, малополезно для клинического использования
Пытаясь преодолеть существующие противоречия в понимании патогенеза сепсиса, обозначить различающиеся по тяжести клинического течения его формы консенсусная конференция общества критической медицины и торакальных врачей США предложила схему, представленную в табл 1 Согласно решению конференции определение сепсиса основывается на клинических критериях и не требует обнаружения возбудителей в гемокультуре Сепсис определяют как системную реакцию на инфекцию (см табл 1) Он манифестирует в виде тахикардии, тахипноэ, изменения температуры и лейкоцитоза или лейкоцитопении Тяжелый сепсис (или септический синдром) имеется тогда когда сепсис отягощается признаками дисфункции органов такими как лактат-ацидоз, олигурия, гипоксемия или изменение сознания Септический шок определяют как тяжелый сепсис, сочетающийся с рефракторной к инфузионной терапии гипотонией
Похожая на бактериальный сепсис картина может возникнуть без наличия первичной микробной инфекции. При этом возникает практически идентичная картина болезни и ее течения как вследствие микробной инвазии так и в результате первично неинфекционных причин, таких как травма, воспаление или интоксикация Если охватить в определении неинфекционные причины, то этот синдром обозначают как синдром системного воспалительного ответа (SIRS) (см табл 1) В качестве связующего звена между микробным сепсисом и немикробным SIRS предполагают феномен транслокации бактерий и эндотоксина из кишечника вследствие ишемии кишечника в ходе общего воспалительного процесса. Каждое определение сепсиса только ограниченно отражает многообразие клинической реальности Поэтому и предлагаемое американскими врачами определение сепсиса тяжелого сепсиса и септического шока не может полностью охватить широкий спектр клинических симптомов и изменений лабораторных параметров при септическом синдроме Но все же это важный первый шаг к общему клинически широко применяемому понятию сепсиса.
| Инфекциямикробный феномен характеризуется воспалительной реакцией на наличие микроорганизмов или на проникновение в обычно стерильную ткань этих организмовБактериемияНаличие живых бактерий в кровиСиндром системного воспалительного ответа (SIRS)системная воспалительная реакция на одну из множества тяжелых клинических причин (инфекция, панкреатит, повреждение тканей травма, ишемия экзогенное введение воспалительных медиаторов, таких как а-ФНО) Реакция манифестирует в виде возникновения двух или более признаковтемпература выше,38'С или гипотермия ниже 36'С, тахикардия (ЧСС более 90 в минуту), тахипноэ (ЧД более 20 в минуту или р^СО; менее 32 мм ст ст ) лейкоциты более 12 000 в 1 мкл, или менее 4000 в 1 мкл или незрелые формы более 10%Сепсиссистемная реакция на инфекцию реакция манифестирует в виде двух или более признаковтемпература выше 38"С или гипотермия ниже 36 С, тахикардия (ЧСС более 90 в I минуту), тахипноэ (ЧД более 20 в 1 ми нут> или р^СО; менее 32 мм ст ст), лейкоциты более 12 000 в 1 мкл. или менее 4000 в 1 мкл или незрелые формы 6oiee 10%Тяжелый сепсисСепсис, связанный с дисфункцией органов, нарушением перфузии или гипотонией, нарушения перфузии могут включать возникновение лактат-ацидоза олигурии или острого изменения ментального статуса Яо не ограничиваются перечисленными, гипотония определяется как систолическое кровяное давления менее 90 мм рт ст или снижение систолического давления более 40 мм рт ст при отсутствии других причин гипотонииСептический шоксепсис с гипотонией (см выше), несмотря на адекватное возмещение объема вместе с нарушением перфузии, включающей появление лактат-ацидоза олигурии или острого изменения ментального статуса, но не ограничивается этими Пациенты при терапии сосудосуживающими или инотропными агентами могут также не быть гипотоническими, если имеются нарушения перфузииСиндром полиорганной дисфункцииизмененная функция органов у пациента с острой формой болезни такого рода, что гомеостаз без вмешательства не может поддерживаться |
Патофизиология сепсиса: от возбудителя к активации медиаторов, вызванной токсинами
В центре внимания патофизиологии сепсиса теперь находится не возбудитель а вызванная бактериальным токсином чрезмерная воспалительная реакция организма. В настоящее время полагают, что эта гипервоспачительная реакция иммунной системы способствует развитию септического шока
В общем случае инфекция может проявляться тогда когда микроорганизмы проникают через или обходят такие барьеры организма как кожа или слизистая. Токсические бактериальные продукты попадают в циркуляцию и активируют системные защитные механизмы К ним относятся система комплемента и каскад свертывания, а также клеточные компоненты: нейтрофилы, моноциты, макрофаги и клетки эндотелия. Активированные клетки продуцируют медиаторы, которые инициируют и поддерживают воспалительную реакцию. К этим медиаторам относятся цитокины (фактор некроза опухоли — ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и др., кинины метаболиты ара-хидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов и оксид азота. Гипервоспалительная реакция организма может вместе с микробными токсинами привести к повреждению клеток нарушению перфузии и в итоге к шоку полиорганнои недостаточности и смерти.
Концептуальная смена патофизиологического понимания септического синдрома находит свое отражение также в изменении терапевтического подхода, который теперь, помимо антимикробных мер, включает нейтрализацию токсинов и иммунную модуляцию разрегулированных защитных реакции.
К стандартной стратегии терапии сепсиса относятся ра введение антибиотиков, хирургическое вмешательство для санирования очага инфекции, реанимационные мероприятия (диализ, механическая вентиляция) и использование вазоактивных медикаментов. Несмотря на методы терапии сепсис, как и прежде, сопряжен с летальностью 30—40%, которая при клинических признаках септического шока составляет уже 40—75%
В последние годы отмечено повышение частоты случаев сепсиса Частота возникновения тяжелого сепсиса (септического синдрома) в больницах США повысилась на 139%' с 73,6 до 175,9 случаев на 100 000 человек, которые находилисьбольницах с 1979 по 1987 г. Это повышение может с объяснено различными причинами улучшение реанимационных технологий, позволяющих сохранять жизнь особо подверженным инфекциям пациентам групп риска — новорожденным и людям преклонного возраста, увеличение инвазивных терапевтических методов, прогресс химиотерапии и иммунотерапии злокачественных заболеваний и, наконец, увеличением числа больных СПИДом. Так, например, 44% из 980 пациентов с сепсисом между 1979 и 1989 г в Университетской клинике в Берлине имели в качестве основного заболевания злокачественные опухоли и лейкозы/лимфомы или подвергались иммуноподавляющей терапии
Повышенная частота возникновения сепсиса и высокая летальность привели к интенсивному поиску новых методов терапии Разработка новых агентов для терапии сепсиса основывалась частично на положении, что нейтрализация бактериальных токсинов или потенциально повреждающих медиаторов иммунной системы может остановить септический процесс или по крайне мере замедлить его. Эти новые виды терапии направлены против различных элементов гипсрвоспалите1ьного каскада- эндотоксина и цитокинов, таких как ФНО и ИЛ-1