| Нейролептики | АД | Результат |
| Фенотиазины (хлорпромазин, тиоридазин, перфеназин) | Трициклические АД (имипрамин, дезипрамин, нортриптилин) | Повышение концентрации трициклических АД на 25-100% |
| Флуфеназин-деканоат | Имипрамин | Повышение концентрации имипрамина до токсического уровня |
| Тиоридазин | Тразодон | Повышение концентрации тразодона |
| Фенотиазины (хлорпромазин, бутаперазин) | Дезипрамин (высокие дозы) | Повышение концентрации фенотиазинов |
| Клозапин | Флувоксамин | Значительное (в 5-10 раз ) повышение уровня клозапина |
| Галоперидол, флуфеназин-деканоат, клозапин, сертиндол,зотепин | Флуоксетин | Повышение концентрации НЛ |
Сходные результаты были получены при изучении эндогенных (меланхолических) депрессий. Обнаружена более быстрая редукция депрессивныхсимптомов при лечении дез-ипрамином в сочетании с тиоридазином по сравнению с монотерапией. Однако комбинированное использование АД и анксиолитиков(оксазепам) имеет ряд преимуществ по сравнению с добавлением к АД НЛ (хлорпротиксен): более выраженное и быстрое воздействие на симптомы тревоги илучшую переносимость. В начале 80-х годов было высказано предположение, что использование НЛ в малых дозах может усиливать активность допаминергическойсистемы за счет преимущественной блокады пресинаптических, но не пост-синаптических допаминергических рецепторов. Однако эта гипотеза неполучила дальнейшего развития. Более быстрое развитие клинического улучшения при комбинированной терапии некоторых типов депрессий может объяснятьсянеспецифическим действием НЛ на отдельные депрессивные симптомы за счет их седативного эффекта. Имеются отдельные данные, указывающие на усилениеантидепрессивного эффекта при отмене НЛ после комбинированного его использования с АД при лечении депрессий. Так, M.Del Zompo и соавт. показали,что у больных, получавших хлоримипрамин с галоперидолом, при отмене последнего через 3 нед от начала терапии результаты лечения были лучше, чем в группебольных, лечившихся только хлоримипрамином. Авторы объясняют этот эффект развитием гиперчувствительности допаминергических рецепторов в результате ихдлительной блокады. Разумеется, этот результат требует дополнительной проверки и изучения.
В последние годы проведен ряд интересных исследований с использованием атипичных НЛ, блокирующих преимущественно серотонинергические5-НТ2 рецепторы и, как предполагается, повышающих активность серотонинергической системы. Изучалась возможность их использования вкомбинации с АД для лечения резистентных депрессий. В двойном слепом исследовании G.Tollefson и соавт., проведенном в группе 28 больных срезистентными депрессиями, эффективность комбинированной терапии оланзапином и флуок-сетином оказалась достоверно выше по сравнению с монотерапией этимипрепаратами. ROstroff и соавт. обнаружили быстрый терапевтический эффект комбинированного назначения сертралина и рисперидона в группе 8 больных срезистентными депрессиями.
Таким образом, при лечении депрессивных расстройств назначение АД в комбинации с НЛ может быть эффективно в следующих случаях: 1)при бредовых депрессиях большая эффективность комбинированной терапии АД и НЛ по сравнению с монотерапией может считаться доказанной; 2) при лечении небредовых депрессий предпочтительной является монотерапия АД. Однако при некоторых типах "чистых" депрессий (депрессии с тревогой,меланхолические) назначение комбинированной терапии может способствовать более быстрому развитию клинического улучшения за счет купирования элементоввозбуждения, т.е. использования симптоматического седативного действия НЛ; 3) одним из методов преодоления резистентности при депрессивных состояниях можетбыть комбинированное назначение АД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с атипичными НЛ, однако результаты этих исследований носятпредварительный характер и требуют дальнейшего изучения.
Эффективность и переносимость комбинированной терапии АД и НЛ при шизофрении и шизоаф-фективных расстройствах
Депрессивные симптомы часто встречаются в клинической картине шизофрении и шизоаффективных расстройств. Они могут наблюдаться как вовремя острого психотического эпизода, так и в ремиссии в виде постпсихотических депрессий и в структуре негативных нарушений, а также являться результатомпобочного действия НЛ. Как показали клинические исследования, целесообразность присоединения АД к НЛ терапии при различных типах депрессий, развивающихся врамках шизофрении и шизоаффективных расстройств, остается спорной.
В ряде двойных слепых сравнительных с плацебо исследованияхбыло показано, что в период острого психотического эпизода комбинированное лечение АД и НЛ менее эффективно, чем изолированное назначение НЛ. Так, прилечении острого шизофренического эпизода стандартными дозами галоперидола и трициклическими АД не наблюдалось статистически значимого уменьшениядепрессивных симптомов. Более того, обнаружена экзацербация психотических симптомов, что подтверждается увеличением показателей пунктов краткойпсихиатрической шкалы, отражающих нарушения мышления и галлюцинаторную симптоматику, в группе больных, получавших трициклические АД в дополнение к НЛ,и уменьшением соответствующих показателей в группе больных, получавших плацебо. Клинические данные этих исследований хорошо согласуются с представлениями омеханизмах действия АД и НЛ. Таким образом, в свете клинических и фармакологических данных добавление АД к терапии НЛ в период лечения острого психотическогоэпизода является необоснованным.
При лечении постпсихотических депрессий у больных шизофренией, находящихся в стабильном состоянии, данные об эффективности АД вкомбинации с НЛ ограничены и противоречивы. Так, в двойном слепом исследовании больных с постпсихотической депрессией, развивающейся в рамках шизофрении илишизоаффективного расстройства, добавление имипрамина в высоких дозах (200 мг/сут) к флуфе-назин-деканоату оказалось достоверно эффективнее по сравнению сплацебо. У всех больных, получавших имипра-мин, редуцировались депрессивные симптомы и улучшалось состояние в целом. В другом двойном слепом исследованииэти же авторы изучали эффективность длительного (1 год) назначения имипрамина у больных шизофренией с постпсихотическими депрессиями, лечившихсяфлуфена-зин-деканоатом. Было найдено, что в группе больных, получавших плацебо, достоверно чаще вновь развивались психические нарушения, проявляющиеся какдепрессиями, так и психотическими состояниями, несмотря на продолжающееся лечение флуфеназин-деканоатом. Однако в других исследованиях были полученыпротиворечивые результаты. Так, в более раннем исследовании при добавлении АД к НЛ у больных шизофренией обнаружено уменьшение депрессивных, но усилениепсихотических симптомов. Возможно, расхождение результатов связано с недостаточной клинической дифференциацией постпсихотических депрессий.
В ряде двойных слепых и открытых исследований была проведена оценка эффективности АД из группы селективных ингибиторов обратного захватасеротонина, добавляемых к стандартной НЛ терапии, при лечении хронической шизофрении. Целью этих исследований была попытка повлиять на выраженностьнегативной симптоматики с помощью терапии АД. В двойном слепом исследовании при добавлении флувоксамина к терапии НЛ у больных шизофренией было обнаруженоуменьшение негативных симптомов без усиления позитивной симптоматики и побочных эффектов. В открытом исследовании добавление сертралина к стандартной НЛтерапии приводило к улучшению общего состояния, снижению выраженности позитивных и негативных симптомов, оцениваемых по стандартным шкалам. Однако вдвойном слепом исследовании эти данные не подтвердились. Авторы сравнивали эффективность добавления сертралина (50 мг/сут) или плацебо к стандартной дозегалоперидола. Не обнаружено значимых изменений в позитивной или негативной симптоматике. Частота побочных эффектов также не менялась после добавления АД.Аналогичные данные были получены и в двойном слепом исследовании циталопрама, добавляемого к стандартной терапии НЛ у больных хронической шизофренией снегативными симптомами. Улучшение состояния, оцениваемое по шкале позитивных и негативных симптомов шизофрении, было одинаковым в группе больных, получавшихциталопрам и плацебо. В группе больных, получавших циталопрам, были получены более высокие показатели по субъективной шкале общего самочувствия и лучшийрезультат по шкале общего клинического впечатления. Таким образом, четкие клинические доказательства эффективности комбинированной терапии АД и НЛ убольных хронической шизофренией с негативными симптомами без отчетливо выраженных депрессивных нарушений отсутствуют. Альтернативным подходом клечению депрессивных и негативных нарушений у больных шизофренией, привлекающим в настоящее время все большее внимание, является использование монотерапииатипичными НЛ. Было показано, что клозапин, оланзапин, рисперидон эффективнее традиционных НЛ при лечении этих нарушений. Сравнительных данных эффективностикомбинированной терапии типичных НЛ и АД с монотерапией атипичпыми антипсихотиками в доступной нам литературе не обнаружено.
Обобщая приведенные выше сведения, следует подчеркнуть, что результаты исследований эффективности комбинированной терапии АД и НЛ при шизофрениии шизоаф-фективных расстройствах оказались более противоречивыми, чем при аффективных расстройствах. Добавление АД к НЛ может быть эффективно при лечениипостпсихотических депрессий, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения в клинических и клинико-психофармакологических исследованиях. При лечении острогоэпизода у больных шизофренией или шизоаффективным расстройством данная комбинация противопоказана и может вести к ухудшению состояния, а при лечениинегативных симптомов шизофрении, по-видимому, является малоэффективной.