Мигрень (стр. 3 из 4)
Se consideră, că dereglarea funcţiei receptorilor respectivi stă la baza PG-zei Migrenei
3.Dovezi a implicării serotoninei în PG. Migrenei.
1) Serotonina se conţine în trombocite, nivelul căreia ↑ la începutul crizei şi ↓ spre sfîrşitul acesteia.
2) Serotonina se elimină cu urina chiar în timpul crizei
3) Principala dovadă este prezentă în lucrările consacrate studiului nucleilor de acţiune a preparatelor antimegrenoase, acestea fiind verificate de pe poziţiile interacţiunii lor cu diferite subtipuri de receptori 5 –HT.
Astfel, agonistul direct a receptorilor 5 – HT2B/2C provoacă accesul de migrenă. Acest tip de receptori este prezent în sectoarele SNC, responsabile de conducerea stimulilor nociceptivi. Cercetările demonstrează că stimularea receptorilor
5 – HT2B/2C activează căile lipooxigenazică şi ciclooxigenazică a inflamaţiei şi duc la ↓ pragului sensibilităţii nociceptive => hiperalgezie.
Preparatele profilactice antimegrenoase acţionează prin intermediul receptorilor 5 – HT2B/2C localizaţi pe endoteliul vaselor cerebrale.
S-a stabilit că receptorii endoteliali 5 – HT2B/2C sînt legaţi de activitatea şi funcţia NO – sintetazei, şi reglează eliberarea locală de NO (vasodilat.)
NO eliberat în vasele cerebrale excită fibrele perivasculare a nervului V => depolarizarea terminaţiunilor presinaptice a sistemului trigemino-vascular şi eliminarea din ele a neuropeptidelor (subst. P, CGRP, neurochinine) şi => dezvoltarea Inflamaţiei neurogene în vasele durei mater => principala cauză a Cefaleei.
Introducerea inhibitorului neselectiv a NO – sintetazei – L – NAME, preîntîmpină dezvoltarea inflamaţiei neurogene în DMater.
Există ş.a dovezi de împlicare a NO în iniţierea migrenei:
1. Nitroglecerina, care este donatorul de NO, provoacă criza de migrenă.
2. Histamina, care activează H1 – receptorii şi ↑ sinteza locală de NO, → provoacă criza de migrenă.
Să schematizăm:
| Serotonina |
| Receptorii 5 – HT2B/2C (din endot. Vaselor mening.) |
| Acţiunea asupra NO – sintetazei |
| Producere locală de NO |
 Vasodilataţie |
| Excitaţia fibrelor perivasculare a nervului V (ce inervează vasele meningelor cer.) |
 Depolarizarea termenaţiilor presenaptice a Sist. Trigemino-Vascular |
| Eliminarea neuropeptidelor vasoactive (subst. P, CGRP, neurokinine) |
 Inflamaţie Neurogenă în vasele durei mater. |
| -   Vasodilataţie continuă a vaselor men-lor- Extravasarea plasmei în ţesuturile - înconjurătoare cu eliberarea din plasma a substanţelor “algogene” (mediatorii inflamaţiei) - Induc senzaţia D-să, stimulînd fibrele sensoriale ce conduc înfluxul nervos |
Mecanismul | |
| ↓Pragului D-ros şi a toleranţei la stimului algogeni a fibrelor nervoase senzitive |
 Excitaţia nervului V(ce conţine aceste fibre ce conduc influxul dureros). |
Mecanismul
conducerii senz. 
Conducerea senzaţiei dureroase
TRIPTANII| TRIPTANII |
| Receptorii 5 – HT1B/1D |
| Acţiune vasoconstrictivă forte, preferenţială pe vasele meningelor |
| Inhibiţia eliberării neuropeptidelor vasodilatatorii (subst. P,CGRP etc). |
| Stoparea extravazării plasmei în ţesutul cerebral |
| Împiedică eliberarea (cu plasma) a substanţelor algogene (din peretele vascular a meningelui.) |
| Împiedică generarea influxului Dureros |
În care ce priveşte mecanismul acţiunii preparatelor antimigrenoase, cum s-a demonstrat deja, implică doar unele tipuri de receptori serotoninici. În tabelul №1 este demonstrat că preparatele antimigrenoase de eficacitate,au asemănare ↑ cu receptorii 5 – HT1A, 5- HT1B şi 5 – HT1D.
| Gradul de “rudenie” (log Ki sau log IC50) a preparatelor A/M-se cu receptorii 5 – HT1 serotoninici | |||||
| Preparat | 5 – HT1A | 5 – HT1B | 5- -HT1D | 5 – HT1E | 5 – HT1F |
| Sumatriptan | 7,0 | 7,9 | 7,9 | 5,6 | 7,6 |
| Zolmitriptan | 6,5 | 8,2 | 9,2 | < 5,0 | 7,1 |
| Rizatriptan | 6,3 | 7,3 | 7,0 | 6,5 | - |
| IS 159 | 6,0 | 8,5 | 8,8 | <5,0 | <5,0 |
| Naratriptan | 7,1 | 8,7 | 8,3 | - | - |
| Ergotamin | 9,5 | 8,3 | 9,4 | 8,0 | 6,8 |
| Dihidroergotamin | 9,1 | 8,2 | 9,3 | 8,1 | - |
Rezultatele studiului farmacologic a mecanismelor de acţiune şi a a aplicării clinice a primului agonist a 5 – HT1 –receptorilor → Sumatriptanului – au fost fundamentale nu numai pentru tratarea migrenei, ci şi pentru înţelegerea PG-zei acesteia.
Iniţial, eficacitatea acestor preparate se lămurea prin mecanismul lor vasoconstrictor asupra vaselor cerebrale dilatate, ca mai tîrziu să se demonstreze unul mai complicat, legat de “rudenia” preparatelor cu anumiţi Receptori Serotonici (tab.№1): Sumatriptanul ş.a. preparate din această clasă (zolmitriptan, rizatriptan) interacţionează cu receptorul 5 – HT1Db Serotoninic. În continuare, această ipoteză farmacologică a fost confirmată clinic. Folosirea metodelor cu 3H – dihidroergotamină, 3H – sumatriptan şi 3H – zolmitriptan, a evidenţiat existenţa 5 – HT1Da şi 5 – HT1Db – receptorilor nu numai în vase şi terminaţii perivasculare a Nervului V, dar şi în nucleul caudat a Nervul trigemen, nucleele tractului salivator, zonei chemoreceptive a ventricului III ş.a porţiuni a encefalului.
E dovedit, că, activarea 5 – HT1D – receptorilor, scade excitabilitatea neuronilor nucleului caudat a Nervului V, care sînt primii neuroni de releu, răspunzători de transmiterea informaţiei nociceptive de la vasele Durei Mater la Talamus şi Scoarţa cerebrală.
Dar, cum s-a stabilit, sumatriptanul exercită această acţiune doar după trecerea prin bariera Hemato-Encefalică (HE). Spre deosebire de sumatriptan, noii agonişti a receptelor – 5HT1D → Zolmitriptan, Rizatriptan, Naratriptan – trec mai uşor bariera HE. Aceasta şi lămureşte, probabil, efectul lor mai pronunţat, stabil şi de durată în relaţie cu infensitatea durerii, cît şi a smm-lor asociate (greaţă, vomă, foto- şi fonofobie).
În pofida “rudeniei” şi afinităţii ↑ a unor preparate A/M-se către receptori 5 – HT1A (vezi tab.1), întrebarea despre rolul lor în tratamentul migrenei rămîne deschisă. Receptori duce la ↓ smm-lor vegetative şi psihoemoţionale, ce acomponează criza Migrenoasă.