* После приема 400 мг препарата внутрь.
Моксифлоксацин метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием двух метаболитов: М1 (ацетилглюкуронид) и М2 (сульфопроизводное моксифлоксацина). М1 имеет высокую степень связывания с белками плазмы (89,5%), а М2 практически не связывается – 4,8% (рис.3) [38].
Рис. 3. Метаболизм моксифлоксацина в печени [38]
При однократном приеме 400мг моксифлоксацина внутрь более 96% дозы выводится через почки и желудочно-кишечный тракт, при этом с мочой экскретируется 15,1–35,4% препарата [ 2, 38, 40]. В неизмененном виде через почки выводится 19,4% дозы; метаболита М1 – 2,5% и в виде метаболита М2 – 13,6%. С фекалиями в неизмененном виде выводится 25,4% дозы и 35,5% – в виде метаболита М1.
По данным большинства авторов, период полувыведения составляет 12–13ч, что больше, чем у ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки в отличие от большинства фторхинолонов II поколения [ 2, 38, 40, 41]. Другие фармакокинетические параметры приведены в табл.9.
Таблица 9. Фармакокинетические свойства моксифлоксацина
* Препарат вводился однократно в дозе 400 мг.
Cmax- максимальная концентрация в плазме, Tmax- время достижения Cmax, ПФК- площадь под фармакокинетической кривой, Vd- объем распределения, CL- клиренс препарата из плазмы; CLR- почечный клиренс, T1/2- период полувыведения.
Влияние возраста, заболеваний печени и почек
У взрослых возраст практически не влияет на фармакокинетические свойства моксифлоксацина, но значения максимальной концентрации препарата в плазме и ПФК несколько выше у пожилых женщин по сравнению с таковыми у молодых и пожилых мужчин [46].
В отличие от офлоксацина и левофлоксацина при легкой почечной недостаточности – клиренс креатинина >30мл/(мин·1,73 м2) – период полувыведения остается неизменным и составляет 14,5ч [47]. Однако пока нет достаточной информации о применении моксифлоксацина при клиренсе креатинина <30мл/(мин·1,73м2) или при гемодиализе, поэтому препарат не следует назначать этим категориям пациентов.
У пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (n=8) значения Cmax, ПФК и T1/2 оказались меньше, чем у здоровых добровольцев (n =10): Cmax – 2,55 и 3,02мг/л, ПФК – 25,1 и 32,8мг/(л·ч), T1/2 – 11,7 и 13,4ч соответственно [48]. В целом пока мало данных о применении моксифлоксацина у пациентов с печеночной недостаточностью.
Как видно из данных табл.9, нет существенных различий между фармакокинетическими параметрами при приеме моксифлоксацина внутрь и при внутривенном введении. Это позволит при появлении на рынке формы для парентерального введения использовать моксифлоксацин в ступенчатой терапии с ранним переходом на прием препарата внутрь.
Фармакодинамика
В настоящее время все большее внимание уделяется фармакодинамическим свойствам антибиотиков, которые значительно влияют на их эффективность. Считается, что для фторхинолонов условиями эффективности являются значения отношений [49,50]:
– максимальной концентрации в плазме к МПК (Cmax/МПК) более 10; – ПФК к МПК (ПФК/МПК) более 100–125 (более 40–50 для S.pneumoniae); – ПФК к МПК фракции препарата, несвязанной с белками плазмы (ПФК/МПКнесвяз.) более 25–30.
По результатам invitro моделирования с использованием респираторных патогенов, значения ПФК/МПК и ПФК/МПКнесвяз. для моксифлоксацина выше, чем для других фторхинолонов (табл.10).
Таблица 10. Фармакодинамические свойства моксифлоксацина * [49]
* Данные получены в модели in vitro с использованием полирезистентных штаммов S.pneumoniae.
Клиническое применение
Моксифлоксацин изучался при заболеваниях дыхательных путей (внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый синусит), инфекциях кожи и мягких тканей, а также при гинекологических инфекциях.
Внебольничная пневмония
Моксифлоксацин привлекает особое внимание при лечении внебольничной пневмонии в связи с его высокой активностью в отношении фактически всех наиболее вероятных возбудителей, включая полирезистентные пневмококки, гемофилы, продуцирующие b-лактамазы, а также внутриклеточные (атипичные) возбудители M.pneumoniae и C.pneumoniae [ 9, 25, 27].
Ни один из других классов антибактериальных препаратов не обладает таким широким спектром активности и способностью преодолевать приобретенную резистентность респираторных патогенов, как новые фторхинолоны. Например, к макролидам в последнее время часто отмечается ассоциированная резистентность: 45% пенициллинорезистентных пневмококков устойчивы к эритромицину [51], в то время как МПК90 моксифлоксацина для таких штаммов составляет 0,5мг/л [14].
