Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита - Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения (стр. 2 из 3)

Оценка динамики эрозивного артрита в суставах кистей и стоп проводилась нами по методу Шарпа в нашей модификации [20]. У каждого больного подсчитывалось число эрозий к началу терапии и каждые 6 месяцев на фоне применения Аравы, вычислялись увеличение числа эрозий и Кпр. Средний прирост эрозий в суставах кистей и стоп за 6 месяцев, предшествующих назначению Аравы, составил 6,67, а исходный Кпр. равнялся 2,47 (величина Кпр. более 1,0 соответствует быстрому темпу прогрессирования). За первые 6 месяцев лечения Аравой число новых эрозий составило 2,93±3,2; за вторые 6 месяцев – 1,41±1,8 и за период от 12 до 18 месяцев терапии – 0,78±2,0 (рис. 4). У больных с хорошим эффектом терапии отмечалось еще меньшее увеличение числа эрозий – за первые 6 месяцев лечения 1,73±1,79 и за вторые 6 месяцев – 0,6±1,7. После 12 месяцев лечения в исследовании остались только больные с хорошим эффектом терапии. Уже через 6 месяцев лечения Аравой у 32% больных не отмечалось увеличения числа эрозий в суставах кистей и стоп, через 12 месяцев – у 41% больных. Через 18 месяцев отсутствие прироста эрозий отмечалось у всех больных с отличным эффектом и у 1 больной с хорошим эффектом терапии (всего у 62% пациентов). Максимальный прирост эрозий в первые 6 месяцев лечения Аравой отмечен при отсутствии эффекта у 3–х больных (6–9–11 эрозий) и у больной с появлением синдрома Шегрена (10 новых эрозий). При сравнении динамики эрозивного процесса при лечении Аравой с нашими предыдущими данными (рис. 5), полученными при лечении больных метотрексатом или другими базисными средствами (соли золота, азатиоприн, циклофосфамид, Д–пеницилламин), можно увидеть, что замедление прироста эрозий на фоне Аравы отмечается уже в первые 6 месяцев лечения, в то время как на фоне других базисных препаратов в первые 6 месяцев лечения обычно сохраняется темп прогрессирования, который был до начала базисной терапии. К году и на более поздних сроках лечения степень влияния всех базисных препаратов на деструктивный процесс сравнивается. Это объясняется чрезвычайно быстрым развитием клинико–лабораторного эффекта Аравы по сравнению с другими базисными средствами.

Рис. 4. Увеличение числа эрозий и Кпр. за последовательные 6 мес.

Рис. 5. Изменение числа эрозий на фоне лечения Аравой, метотрексатом и др. базисными препаратами

При индивидуальном анализе эффективности Аравы у больных РА мы получили ряд интересных данных. Наиболее медленно эффект Аравы появлялся у больных с давностью РА более 10 лет: за первые 6 месяцев степень уменьшения у многих больных большинства параметров активности варьировала от 20 до 30%, в отличие от больных с давностью болезни до 3–х лет, у которых степень улучшения этих же параметров составляла 60–75%. При продолжении лечения и у больных с большой длительностью РА эффективность Аравы нарастала (60–80%), но была все же несколько хуже, чем у больных с меньшей давностью болезни. Соответственно Арава была несколько менее эффективна у больных с IIIб–IV стадиями болезни (то есть при наличии остеолизов и анкилозов в мелких суставах кистей и стоп). Наиболее выраженный эффект в первое полугодие отмечался у больных с умеренной степенью активности (более 70% улучшения), а при высокой активности выраженность улучшения составляла 53%–64% от исходного уровня. К году терапии Аравой наибольший эффект отмечался при высокой степени активности РА. Арава была примерно в равной степени эффективна у больных с наличием или отсутствием РФ.

Следует отметить хорошую переносимость Аравы. В основном реакции непереносимости возникали в первые месяцы лечения, были не тяжелы и не приводили к окончательной отмене препарата. Наиболее частыми были реакции со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), кожи и алопеция, за 1,5 года отмечено 37 инфекционных заболеваний (фиксировались все случаи ОРВИ и др. инфекций). Частота развития и частота отмен Аравы на этапах лечения представлены в таблице и на рисунке 6. Реакции непереносимости со стороны ЖКТ отмечались у 24 больных. Они были представлены диареей (у 6 больных) с отменой в одном случае (рецидивирующая диарея в течение 3–х месяцев, несмотря на уменьшение суточной дозы Аравы до 10 мг), тошнотой, метеоризмом, гастралгиями. Все эти симптомы не были тяжелыми, в ряде случаев требовалась кратковременная отмена препарата или снижение суточной дозы до 10 мг на 7–10 дней, в дальнейшем возвращение к дозе 20 мг/сутки позволяло продолжить лечение. На этапах лечения отмечалось также повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, -глутамилтранспептидазы у большинства больных (не намного выше нормы), увеличение концентрации данных показателей более чем в 1,5 раза выше нормы отмечено у 5 больных, но ни в одном случае не послужило поводом к прекращению лечения Аравой. Реакции со стороны кожи (26 больных) проявлялись в основном зудом у 22 больных в сочетании со слабой эритематозно–папулезной сыпью. В таких случаях мы назначали антигистаминные препараты, при их неэффективности временно уменьшали дозу до 10 мг/сутки или делали перерывы в лечении, однако у 6 больных Арава была отменена из–за рецидивирующего или стойкого кожного зуда. Алопеция развивалась у 12 больных, при уменьшении дозы или перерыве в лечении до 4 недель выпадение волос прекращалось и при возобновлении лечения более не рецидивировало. Нестойкая лейкопения (<3,5 х 109) отмечена у 5 больных, что не служило поводом к длительным перерывам в лечении (обычно делался перерыв до контрольного анализа периферической крови через 1–2 недели). Гриппоподобный синдром (flu–синдром), выражающийся появлением периодов недомогания, познабливания, субфебрилитетом, миалгиями и усилением болей в суставах, связанный с приемом препарата, развивался в 3–х случаях и проходил после временного кратковременного перерыва в лечении. За 18 месяцев лечения Аравой зарегистрировано 29 случаев ОРВИ, которые носили незатяжной характер, не отличались от респираторных заболеваний в анамнезе. У 2 больных была внебольничная пневмония, у 4–х больных – инфицирование мягких тканей (панариций, инфицирование «натоптышей», рожистое воспаление и инфицированный бурсит после травматичной внутрисуставной манипуляции в области локтевого сустава), дважды у 1 больной обострялся хронический пиелонефрит. Во всех случаях появления симптомов инфекции лечение цитостатиком прерывалось, проводилась антибактериальная терапия. После купирования инфекционного заболевания прием Аравы возобновлялся.

Рис. 6. Побочные эффекты Аравы

Выводы

1. Арава эффективна у 94% больных.

2. Отмечается быстрое развитие эффекта Аравы с достоверным снижением показателей суставного синдрома и лабораторных параметров активности воспаления через 1 месяц лечения, далее эффект лечения нарастает в течение 4–5 месяцев.

3. Наиболее быстро эффект Аравы развивается у больных с умеренной степенью активности, небольшой давностью РА (до 3–х лет), при отсутствии остеолизов и анкилозов в суставах.

4. Арава демонстрирует базисную активность, достоверно уменьшая титр РФ, внесуставные проявления РА (в том числе и проявления васкулита), достоверно замедляя темп рентгенологического прогрессирования, а у большинства больных с хорошим и отличным эффектом – останавливая деструктивный процесс.

5. Арава хорошо переносится больными, отмена препарата из–за симптомов непереносимости произведена в течение 1,5 лет у 10% больных.

6. На этапах лечения при развитии нежелательных реакций возможны временное снижение дозы препарата, перерывы в лечении, что не отражается на общей эффективности терапии.

Списоклитературы

1. David E.Yocum. «T–cells and therapeutic targets in rheumatoid arthritis (RA)». Sem. in Arthritis and Rheum., 1999;1:27–35.

2. F C Brredveld, J–M Dayer «Leflunomide: mode of action in the treatment of RA». Ann. Rheum. Dis., 2000;59:841–849.

3. Chervinski HM, Coln Rg, Cheung P, et al. «The immunosupressant Leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis». J Pharmacol. Exp. Ther. 1995;275:1043–9.

4. Siemasko KF, Chong ASF, Williams JW et.al. «Regulation of B cell function by the immunosuppressive agent leflunomide». Transplantation 1996;61:635–42.

5. Manna SK, Aggarwal BB. «Immunosuppressive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF–dependent nuclear factor–kb activation and dene expression». J. Immunol., 1999,162,2095–2102.

6. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti–inflammatory drug leflunomide inhibits in vitro and in vivo the activity of COX–2 more potently than the induction of COX–1 or iNOS». Br.J.Rheumatol., 1997,120,49

7. Kraan M.C., Reece R.G., Barg F.C., et al. «Expression of ICAM–1 and MMP–12 in rheumatoid synovial tissue after treatment with leflunomide or methotrexate». Ann.Scient. Meet. Amer. Coll. Rheumatol., 1999,Boston.

8. Cao W, Kao P, Aoki Y., et al. A novel mechanism of action of the immunomodulatory drug, leflunomide: augmentation of the immunosuppressive cytokine, TGF–bl, and suppression of the immunostimulatory cytokine, IL–2». Transplant. Proc., 1996, 28, 3079–3080.

9. M. Osiri, B. Shea, V. Robinson et.al.. «Leflunomide for the treatment of RA: a systematic review and methanalysis». J. of Rheum.,2003:30:6.

10. A. Prakash and B. Jarvis. «Leflunomide – a review of its use in active RA». Drugs 1999; 58:1137–1164.

11. Д.В .Решетняк, Е.Л. Насонов. Новые направления лечения РА: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида. Научно–практическая ревматология, 616.72–002.77–08.

12. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. «Two–year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate». Arthr. rheum. 1999; 42: Abstract.

13. Sciff MN, Strand V, Oed C, Loew–Fridirrich I. «Leflunomide: efficacy and safety in clinical trials for the treatment of RA». Drugs today. 2000;36:383–394.