Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита - Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения (стр. 1 из 3)

Профессор Н.В. Чичасова, К.А. Чижова, к.м.н. Е.В. Иголкина, к.м.н. Г.Р. Имаметдинова, чл.-корр. РАМН, профессор Е.Л. Насонов

ММА имени И.М. Сеченова

Исследования патогенеза воспалительного процесса при ревматоидном артрите (РА) за последние 20 лет позволяют считать, что Т– клетки играют ключевую роль как в развитии, так и в дальнейшем прогрессировании заболевания [1]. Именно с активацией Т–клеток связывают включение в воспалительный процесс некоторых других типов клеток (В–клеток, дендритных клеток, фибробластоподобных синовиоцитов), необходимых для поддержания воспаления и прогрессирования деструкции суставов, стимуляцию плазмоцитов, макрофагов, фибробластов к продукции провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ–1) [2].

Данный взгляд на патогенез РА направил усилия ученых на создание лекарств, способных регулировать пролиферацию активированных Т–клеток. Таким новым средством базисной терапии является лефлуномид (Арава) (производства фармацевтической компании Aventis, Германия), созданный специально для лечения РА. Лефлуномид угнетает синтез пиримидина de novo, ингибируя фермент дегидрооротатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата (рис. 1). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов приводит к торможению пролиферации активированных Т–клеток в фазе G1 клеточного цикла [3] и к изменению Т–клеточного аутоиммунного ответа; подавляется синтез провоспалительных цитокинов (интерферона  и ФНО-), уменьшается Т–зависимый синтез антител В–клетками [4]. Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–k [5] (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов), угнетение ЦОГ–2 [6], синтеза молекул адгезии [7], повышение продукции цитокина TGF [8], блокирующего пролиферацию Т– и В–лимфоцитов. Таким образом, угнетая образование Т–лимфоцитов, лефлуномид влияет и на продукцию антител и ряда цитокинов, и на процессы клеточной адгезии.

Рис. 1. Влияние на синтез пиримидина de novo

Клиническая эффективность и базисные свойства лефлуномида в отношении РА подтверждены рядом мультицентровых рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивавших лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином [9].

По химической структуре лефлуномид – низкомолекулярное (270 Д) производное изоксазола. В желудочно–кишечном тракте и в плазме лефлуномид быстро превращается в активный метаболит малононитриламид (А77 1726), который на 99,38% связывается с белками плазмы. Период полувыведения препарата составляет от 14 до 18 дней. Выводится лефлуномид через почки и желудочно–кишечный тракт в равных соотношениях [10,11]. Побочные эффекты при лечении лефлуномидом наблюдаются у і 5% пациентов и носят преимущественно легкий или умеренный характер [10,12]. По современным данным, использование лефлуномида не сочетается с повышенным риском возникновения злокачественных новообразований [13]. В сентябре 1998 г. лефлуномид был одобрен Министерством пищевой и лекарственной промышленности США для использования при РА; с этого времени в мире насчитывается более 200000 пациентов, принимающих препарат для лечения РА [14].

В нашей стране Арава зарегистрирована недавно и большинство врачей не имеют собственного опыта лечения больных РА. В данном сообщении мы представляем результаты лечения Аравой 50 больных РА с достоверным диагнозом по критериям ACR (1987 г.). Эта группа больных была представлена преимущественно женщинами (46 больных); преобладали пациенты серопозитивные по ревматоидному фактору (РФ) – (42 пациента); средний возраст составил 54,5±12,4 года; у 30% больных длительность РА к моменту назначения Аравы была менее 3–х лет, у 46% – 4–10 лет и у 24% – более 10 лет. У 70% больных регистрировалась III–IV рентгенологические стадии. За исключением 2 больных активность РА была II–III степени (табл. 1), а по критериям Европейской антиревматической лиги с использованием индекса активности болезни (Disease activity score – DAS) все больные были с умеренной и высокой активностью РА. Внесуставные проявления к началу терапии были у 35 больных (70%) и представлены в таблице 2.

Препарат назначался по стандартной схеме: первые 3 дня по 100 мг/сутки, далее по 20 мг/сутки. Доза временно уменьшалась у некоторых больных до 10 мг/сутки при появлении реакций непереносимости. Эффективность Аравы оценивалась по влиянию на показатели активности и прогрессирования РА. Оценивались выраженность суставного синдрома (количество болезненных и воспаленных суставов, интенсивность боли и общее состояние здоровья по визуальной аналоговой шкале, индекс Ritchie), продолжительность утренней скованности, функциональное состояние больных (тест Lee, опросник состояния здоровья – HAQ), рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному нами методу Шарпа [20] с подсчетом количества эрозий в кистях и стопах и степени сужения суставной щели; для оценки темпа прогрессирования деструкции и сужения суставных щелей использовали коэффициент прогрессирования (Кпр.). Наличие и динамику внесуставных проявлений оценивали клинически и с использованием рентгенологических и ультразвуковых методов. Лабораторно оценивали СОЭ, СРБ, а также биохимические, клинические показатели крови и анализы мочи.

Клинико–лабораторный эффект Аравы развился у 47 из 50 больных (94%). Как видно из диаграммы, представленной на рисунке 2, все оцениваемые параметры суставного синдрома с высокой степенью достоверноcти уменьшались через 6 и еще в большей степени – через 12 месяцев лечения (p<0,001). При оценке выраженности уменьшения оцениваемых параметров (табл. 3) мы получили очень высокий процент улучшения уже через 6 месяцев – от 62% до 71%; через 12 месяцев лечения Аравой выраженность положительного влияния на параметры суставного синдрома возросла и составила от 64% до 96% улучшения по сравнению с исходным уровнем. По современным критериям, 50% улучшение соответствует хорошему эффекту терапии, а 70% улучшение – очень хорошему эффекту [15]. Следует отметить быстрое развитие эффекта Аравы. У большинства пациентов эффект начинал проявляться через 1 месяц лечения. В таблице 4 приведена степень уменьшения числа болезненных и воспаленных суставов, а также уменьшение концентрации СРБ при ежемесячной оценке в первое полугодие терапии. Видно, что через месяц лечения выраженность суставного синдрома уменьшается на 20–25%, а концентрация СРБ снижается практически в 2 раза – с 2,8 мг% до 1,5 мг% в среднем на группу, достигая нормального уровня у 24–х больных. Следует отметить, что СРБ, по мнению многих авторов [22] и по нашим данным [21], гораздо лучше коррелирует с активностью воспалительного процесса при РА, чем СОЭ. В данном исследовании достоверность уменьшения СРБ в первые 6 месяцев лечения соответствовала достоверности и выраженности уменьшения основных проявлений суставного синдрома, в то время как уровень СОЭ практически не менялся, составляя соответственно 35,26±12,93 и 31,75±14,61 мм/ч к началу терапии и через 6 месяцев лечения. Достоверное снижение СОЭ до 27,5±16,47 мм/ч (p<0,01) отмечено только через 12 месяцев лечения Аравой.

Рис. 2. Динамика средних показателей суставного синдрома

Оценивая динамику индекса активности болезни (DAS) в различной его модификации [16,17,18,19] – DAS 3, DAS 4, DAS 28 (рис. 3), можно увидеть, что Арава и через 6, и через 12 месяцев достоверно снижала активность заболевания, причем выраженность уменьшения DAS соответствовала хорошему эффекту терапии (по критериям EULAR уменьшение индекса активности на 1,2 балла и более соответствует хорошему эффекту терапии). Так что через 6 месяцев лечения Аравой клинико–лабораторная ремиссия развилась у 15% больных, а через 12 месяцев лечения – более чем у 1/4 больных (табл. 5).

Рис. 3. Динамика индекса активности через 6 и 12 месяцев лечения Аравой (DAS4, DAS3, DAS28)

Кроме противовоспалительного эффекта, Арава обладает и влиянием на уровень РФ, уменьшает выраженность внесуставных проявлений РА и замедляет темпы прогрессирования деструктивных процессов в мелких суставах. До назначения Аравы титры РФі1:320 отмечались у 21 больного, через месяц терапии – у 13 больных, через 4 месяца – у 6 больных, а при длительности лечения 6 и более месяцев в нашей группе пациентов регистрировались только низкие титры РФ (8 больных) либо его отсутствие в сыворотке крови. Средний показатель логарифма титра сывороточного РФ снизился с 5,12 до 4,1–4,2 через 6 и 12 месяцев лечения (p<0,001). Надо отметить, что такого быстрого уменьшения концентрации РФ в сыворотке крови на фоне лечения другими базисными препаратами нами не отмечалось. Внесуставные проявления РА уменьшались или купировались у всех больных. Наиболее обратимыми были лихорадка, миокардит и плеврит, что подтверждено рентгенологическими и эхокардиографическими данными. Ревматоидные узелки были у 7 больных к началу лечения Аравой, через 6 месяцев они исчезли у 4–х больных, а у 3–х уменьшились в размерах. Из 12 больных с полинейропатией к началу лечения ее проявления через год оставались у 1 пациента. Число больных с анемией (Нв<110 г/л), связанной с хроническим воспалением, за год терапии уменьшилось с 20–ти до 4–х. Отмечалась явная положительная динамика в проявлениях васкулита: пальмарная эритема, кожный васкулит купированы у половины больных, а язвы голеней – у всех больных в течение 4–х месяцев лечения. Через год лечения Аравой лимфоаденопатия сохранялась у 2 из 23 больных. Единственное внесуставное проявление, на которое Арава в нашем исследовании не оказывала положительного влияния, это вторичный синдром Шегрена. В одном случае, несмотря на развитие хорошего клинического эффекта в отношении показателей активности РА, проявления «сухого синдрома» усилились, а во втором случае (также на фоне хорошего эффекта лечения) – появились, что подтверждено данными сиалографии, биопсии малой слюной железы и при осмотре окулиста. Малое число больных с вторичным синдромом Шегрена в нашей группе не позволяет сделать вывода о неэффективности Аравы при данной патологии.