Первый антибиотик из группы карбапенемов – имипенем – появился в клинической практике в 1980г. К настоящему времени известно более 40 природных и синтетических соединений этой группы, однако для клинического применения используются только несколько препаратов: имипенем, меропенем, биапенем и панипенем (последние два применяются в основном в Японии). Интерес к этим антибиотикам особенно возрос в последнее время после выхода на рынок в странах Европы (включая Россию) и США нового карбапенема – меропенема. Его появление вызвало вопросы о том, какими преимуществами по сравнению с имипенемом он обладает не только invitro, но и, прежде всего, invivo. Это особенно важно в настоящее время, так как все большое количество стационаров переходят на формулярную систему использования препаратов, и вопрос о включении в них карбапенемов представляет существенный интерес.
С микробиологической точки зрения имеются два существенных различия между меропенемом и имипенемом ( табл.1): меропенем более активен в отношении грамотрицательных бактерий, а имипенем – в отношении грамположительных микроорганизмов. Возникает вопрос, каково же клиническое значение этих различий? Иными словами, можно ли применять меропенем у тех больных, у которых имипенем был неэффективен, и наоборот?
ТАбл.1. Активность меропенема и имипенема в отношении различных возбудителей (МПК90,мг/л) [1cдоп.]
* В скобках результаты исследования штаммов, выделенных у больных отделений интенсивной терапии в 10 центрах России в 1995-96
Строить политику применения карбапенемов на абсолютных значениях их активности invitro или результатах единичных неконтролируемых клинических исследований достаточно опрометчиво, ибо это может привести к серьезным ошибкам. Например, хорошо известно, что имипенем значительно более активен, чем меропенем в отношении всех стафилококков в целом и метициллин-резистентных Staphylococcus aureus (MRSA) в частности [2]. Имеются и клинические наблюдения, опубликованные в одном из самых авторитетных в мире журнале по антимикробной химиотерапии, об успешном лечении 10 из 11 пациентов с инфекциями, вызванными MRSA [3]. Однако, этих данных совершенно недостаточно для изменения сложившихся подходов к терапии инфекций, вызванных MRSA, поэтому в мире продолжают рассматривать MRSA как устойчивые ко всем b-лактамным антибиотикам (включая карбапенемы) и назначают таким больным гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин). В отношении грамположительных микроорганизмов наибольшее клиническое значение может иметь более высокая активность имипенема в отношении пневмококков, включая пенициллин-резистентные штаммы.
При терапии синегнойной инфекции необходимо учитывать, что меропенем активнее имипенема. Кроме того, 43,8% имипенем-резистентных штаммов P.aeruginosa сохраняют чувствительность к меропенему [4], хотя контролируемых клинических исследований по этой проблеме не проводилось. Потенциальное клиническое значение имеет более высокая активность меропенема в отношении Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, так как этот возбудитель часто вызывает инфекции у больных с муковисцидозом [5]. Однако активность invitro не всегда коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с муковисцидозом, поэтому следует провести клинические исследования меропенема у этих больных.
Оба препарата имеют самый широкий спектр активности среди всех b-лактамных антибиотиков, поэтому иногда их называют антибиотиками ультраширокого спектра. Но, тем не менее, встречаются микроорганизмы с первичной (природной) и вторичной (приобретенной) резистентностью к этим препаратам. Например, Stenotrophomonas maltophilia, Flavobacterium spp. являются первично устойчивыми к имипенему и меропенему. Вторичная (приобретенная) устойчивость к карбапенемам возникает очень редко. По нашим данным, резистентность госпитальных штаммов к имипенему в отделениях интенсивной терапии в России в 1995-1996 гг. у P.aeruginosa составила около 7%, а устойчивых штаммов E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis, Enterobacter spp. выявлено не было [6]. Устойчивые штаммы часто сохраняют чувствительность к цефалоспоринам III поколения. Так, по нашим данным, 20 (95,2%) из 21 имипенем-резистентных штаммов P.aeruginosa сохраняли чувствительность к цефтазидиму. Устойчивые микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) имеют перекрестную резистентность к имипенему и меропенему, т.е. при наличии устойчивости к одному из этих препаратов, применение другого является неэффективным. Во многом это связано с общими механизмами устойчивости к имипенему и меропенему. Отличия между препаратами являются, в основном, количественными и отмечены только invitro. Так, меропенем гидролизуется одной из карбапенемаз в 6 раз медленнее, чем имипенем, но быстрее, чем пенициллиныцефалоспорины [7]. Однако, клиническое значение этих фактов не установлено.
Фармакокинетика и фармакодинамика
По фармакокинетическим параметрам ( табл.2) имипенем и меропенем существенно не различаются: период полувыведения обоих препаратов составляет почти 1ч; после введения имипенема в крови создаются несколько более высокие концентрации по сравнению с меропенемом; антибиотики примерно одинаково проникают в спинномозговую жидкость. Принципиальным отличием меропенема является то, что он не разрушается почечной дегидропептидазой I и поэтому не требует добавления ингибитора этого фермента – циластатина, который входит в состав коммерческих препаратов имипенема.
Табл. 2. Фармакокинетика имипенема и меропенема [1]
Фармакодинамика карбапенемов сходна с фармакодинамикой других b-лактамных антибиотиков. Согласно современным представлениям, их бактерицидное действие зависит не от максимальной концентрации (как, например, для аминогликозидов), а от времени поддержания уровня в крови выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для данного возбудителя. Поэтому не следует стремиться к тому, чтобы концентрация превышала МПК в 10–15 раз; достаточно ее поддержания на уровне 2-4-кратных значений ( рис.1). Повышение концентрации b-лактамов выше этого уровня не приводит к увеличению гибели микроорганизмов. В связи с этим более важное значение имеет не величина разовой дозы, а кратность введения карбапенемов.
Рис. 1. Фармакодинамические основы дозирования карбапенемов
Важным свойством карбапенемов является наличие постантибиотического эффекта в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов, однако, нет клинических данных о возможности увеличения интервала дозирования. Именно поэтому и меропенем, и имипенем обычно вводят 3–4 раза в сутки. Не совсем обосновано утверждение, что меропенем можно вводить в максимальной суточной дозе 6г, а имипенем – только 4г. Результаты клинических исследований и большой опыт, накопленный в том числе и в России, показывают, что даже для самых тяжелых пациентов достаточно вводить 2–3г имипенема в сутки. Это, по нашему мнению, справедливо и для меропенема. Исключением являются пациенты с менингитом, которым следует вводить меропенем в более высоких дозах (6г/сут). В целом, по мнению известного специалиста по химиотерапии профессора S.R.Norrby и его соавторов K.Faulkner и P.Newell (последние являются сотрудниками компании "Зенека"), "в клинических испытаниях, когда проводилось прямое сравнение меропенема и имипенема в одинаковых дозах, показана их равная клиническая эффективность. Принимая во внимание эти результаты, а также микробиологические и фармакокинетические данные, можно считать, что один грамм меропенема эквивалентен одному грамму имипенема" [1].
Безопасность
С точки зрения безопасности наибольшее значение придают влиянию карбапенемов на ЦНС. У больных с бактериальным менингитом меропенем имеет несомненные преимущества вследствие отсутствия просудорожной активности, свойственной имипенему. Однако у пациентов без менингита частота судорог практически не отличалась при применении меропенема и имипенема. По обобщенным данным, она составила 0,38% при применении меропенема (n=3911), 0,43% – имипенема/циластатина (n=1154) и 0,37% – цефалоспоринов (n=1891) [8].
Второй проблемой, которая часто обсуждается при сравнении меропенема и имипенема, является частота развития тошноты и рвоты. Она выше при внутривенном струйном введении имипенема; поэтому его рекомендуют вводить путем внутривенной капельной инфузии в течение 30–60 мин. Меропенем реже (0,8%) вызывает тошноту и рвоту, поэтому его можно вводить внутривенно струйно. Однако, если проанализировать широко цитируемые данные, эти различия являются статистически недостоверными (имипенем/циластатин вызывал тошноту/рвоту у 1,4% больных, p=0,203) [8], а способ введения (струйное введение в течение 5 мин или внутривенная капельная инфузия) в условиях интенсивной терапии не имеет принципиального значения. У детей тошнота и рвота развивалась у 0,8% в группе меропенема и 0,2% в группе цефалоспоринов III поколения. Повышение уровня АЛТ отмечено соответственно у 2,7 и 1,3% детей; АСТ – у 2,6 и 1,4%, [9].
Недостаточно убедительным является утверждение о большей нефротоксичности имипенема по сравнению с меропенемом. При этом упускают из внимания факт, что имипенем применяют в комбинации с циластатином, который, с одной стороны, блокирует дегидропептидазу I, а с другой, предотвращает развитие нефрототоксичности, которая встречается при применении b-лактамных антибиотиков. Кроме того, циластатин применяют для снижения нефротоксичности, вызываемой циклоспорином, после трансплантации сердца и костного мозга [ 10, 11]. В сравнительных исследованиях меропенема и имипенема повышение уровня креатинина было отмечено практически с одинаковой частотой (0,3 и 0,4%) [8].