Сочетанное введение детских вакцин: важное направление в по-литике здравоохранения (стр. 2 из 6)

Наиболее полное проспективное исследование, которое напрямую оценило безопасность и иммуногенность вакцин КПК, АКДС и ТОПВ при их сочетанном введении, провели Deforest et al.⁴⁹ Они изучили 776 детей в возрасте от 14 до 23 месяцев, которые ранее уже получили 3 дозы АКДС и 2 дозы ТОПВ. Из субъектов исследования методом случайного отбора были сформированы экспериментальная группа, которая получала одновременно КПК, АКДС и ТОПВ, и контрольная группа, которая получала КПК плюс плацебо, при этом АКДС и ТОПВ давали спустя 2 месяца. Не было отмечено значительных различий в возникновении местных или общих реакций в какой-то из групп. Местные реакции на КПК регистрировались значительно чаще, когда в другую руку одновременно вводили не плацебо, а АКДС (39% против 6%). Титры антител, обеспечивающие защиту от кори, паротита, краснухи, дифтерии, столбняка и полиомиелита вырабатывались более чем у 96% субъектов исследования в обеих группах. Минимальные защитные титры антител к коклюшу не были установлены, однако более чем у 98% детей уровень выработанных коклюшных антител составил = 16 (прямая реакция цельноклеточной агглютинации).

Таблица 2.

Изучение сочетанного введения АКДС, полиомиелитной, Haemophilus influenzae типа B и гепатитной В вакцин

Автор (Список	Год	Место проведения	Структура исследования				Безопасность	Сероконверсия/Эффективность
литературы)	опублик.	исследования	Группы / антигены	N	Возраст	Выборка	(Изучаемая группа)
Avendano et al.11	1993	Чили	(1) АКДС/PRP-T (смешанные в одном шприце) + растворитель / плацебо(2) АКДС/плацебо + растворитель? PRP-T(3) АКДС/плацебо + растворитель/плацебо	949291	2, 4, 6 месяцев	Рандомизированная	См. Ferreccio et al.12	После 3-х доз:Анти-PRP (мкг/мл): (1) 6,94, (2) 9,93Анти-Д (МЕ/мл) (1) 0,66, (2) 0,50, (3) 0,53Анти-С (МЕ/мл) (1) 0,21, (2) 0,27, (3) 0,23Коклюшный анатоксин (единиц/мл): (1) 4,6, (2) 7,2, (3) 7,9Коклюш анти-ФГА (единиц/мл): (1) 6,2, (2) 7,2, (3) 7,9
Baker et al.13	1992	Соединённые Штаты, Канада	(1) АКДС/ИПВ Канада (комбинированная)(2) АКДСКанада+ ИПВ(3) АКДСКанада+ ОПВ(4) АКДС США + ОПВ(5) АКДС США + ОПВ	421629169	2, 4, 6 месяцев	Рандомизированная.	Не сообщается.	После 3-х доз:Анти-коклюшный токсин (единицы иммуноферментного анализа, ЕИА: (1) 5,6, (2) 5,4, (3) 30,8, (4) 137, (5) 458Анти-ФГА (единицы ЕИА): (1) 14,3, (2) 30,6, (3) 69,7, (4) и (5) нет отличий от (3)Анти-69-kDa OMP (единицы ЕИА): (1) 4688, (2) 6209, (3) 11 092, (4) 4207, (5) 8995Анти-бахромки 2 и 3 (единицы ЕИА): (1) 653, (2) 542, (3) 2931, (4) 378, (5) 1132Анти-WB (единицы ЕИА): (1) 198, (3) 984, (4) и (5) нет отличий от (3)
Barone et al.14	1991	Италия	(1) Геп В, Геп В + АКДС + ОПВ(2) Геп В, Геп В + АКДС + ОПВ(3) АКДС + ОПВ	272121	При рождении, 3, 4, 10 месяцев	Не указано.	Не сообщается.	Сероконверсия 2 после Дозы 4 Геп В: (1) 96%, (2) 100%Нет различий между группами по ответу на Д, С и К
Black et al.15	1991	Соединённые Штаты	(1) АКДС + ОПВ + HbOC(2) АКДС + ОПВ	2080030680	2, 4, 6 месяцев	Систематическая по датам рождения. В Группу 2 включены отклонения по HbOC.	Не сообщается.	100% клинич. эффективность для HbOC95% CI (68, 100) (см. Black15)
Black et al.15	1991	Соединённые Штаты	Эффективность вакцины(1) АКДС + ОПВ + HbOC(2) АКДС + ОПВБезопасность вакцины(1) АКДС + HbOC (? + ОПВ)(2) АКДС (? + ОПВ)(3) HbOC	208003068040472337503	2, 4, 6 месяцев	Не указано. Выборка по принципу удобства для Групп 2 и 3.	Отсутствие различий в соматических реакциях между Группами 1, 3. Нет различий в госпитализации или обращениях за неотложной помощью получивших HbOC, в течение 30 дней после прививки, между привитыми HbOC и непривитыми HbOC в другое время. Более низкие уровни СВСД среди получавших HbOC по сравнению с обычным населением в изучаемом районе.	У 97% получивших HbOC (n = 144) имелись анти-PRP антитела ³ 1,0 мкг/мл спустя 15 - 45 дней после введения третьей дозы.

Black et al.16	1992	Соединённые Штаты	(1) АКДС/HbOC (комбинированная)(2) АКДС + HbOC(3) АКДС	6447Неизв.Неизв.	2, 4, 6 месяцев	Выборка по принципу удобства для Групп 2 и 3.	Отсутствие различий между группами в отношении местных и соматич. эффектов. Нет различий в обращениях за неотложной помощью в течение 30 дней или в стационировании в течение 60 дней. Показатель СВСД для АКДС/HbOC такой же, как и обычно в прошлом.	Иммуногенность всех антигенов у 123 испытуемых ”одинаковая” для (1) как и для (2).
Booy et al.17	1992	Великобритания	(1) АКДС + ОПВ + PRP-T(2) АКДС + ОПВ	26 600Неизвестно	2, 3, 4 мес.	Последовательный подбор из экспериментальн. и контрольн. районов	Серьёзных реакций не отмечено.	Отсутствие случаев Haemophilus influenzae в (1); было 12 случаев во (2)
Booy et al.18	1992	Великобритания	(1) АКДС + HbOC(2) АКДС + PRP-T	103107	3,5,9 мес.2,3,4 мес.	Не указано.	Нет сообщений.	Коклюшный агглютинин 760 в (1) и 620 в (2). У 100% были анти-Д и анти-С ³0.01 мкг/мл.
Bulkow et al.19	1993	Соединённые Штаты	(1) АКДС + ОПВ + PRP-D(2) АКДС + ОПВ + HbOC(3) АКДС + ОПВ + PRP-T (жидкая)(4) АКДС + ОПВ + PRP-T (лиофилиз.)(5) АКДС + ОПВ + PRP-OMPГеп. В также вводили 89% всех явившихся в возрасте 2 и 6 мес.	6072504550	2, 4, 6 мес. (ОПВ в возрасте 2, 4 мес.)	Не указано.	Серьёзных реакций не отмечено.Меньше случаев сонливости и рвоты в Группе 5, чем в других группах. Побочные эффекты ”несколько меньше” в группе из 25 привитых только вакциной Hib, чем в исследуемых группах. Две смерти от СВСД (Группы 1 и 3).	В возрасте 15, 18 мес. процент субъектов, у которых среднегеометрический титр составил ³ 0,15 мкг/мл: (1) 44%; (2) 91%; (3) 86%; (4) 88%; (5) 71%.
Campbell et al.20	1990	Гамбия	(1) БЦЖ + ОПВ + PRP-OMPАКДС + ОПВ + PRP-OMP(2) АКДС + ОПВ + PRP-OMP(3) АКДС + ОПВ	855690	1 мес.3 мес.2, 4 мес.2,3,4 мес.	Рандомизированная	Только лёгкие реакции. Больше лихорадки в Группах 1 и 2. Больше диареи, рвоты, стридора в Группе 3.	У 83,5% (1) и у 83,9% (2) >0,15 мкг/мл анти-PRP спустя 1 месяц после второй дозы. У 25% (3) > 0,15 мкг/мл анти-PRP в 5 мес. У 54% (1) и 60,7% (2) >1,0 мкг/мл спустя 1 месяц после второй дозы. Не было в (3) уровней анти-PRP >1,0 мкг/мл.
Coursaget et al. 22	1986	Сенегал	(1) Геп. В 3 дозы с интервалом 6 мес.(2) АПКДС + БЦЖАПКДС спустя 6 и 12 мес. после первой дозы(3)АПКДС+БЦЖ+ГепВАПКДС + ГепВ спустя 6 и 12 мес. после 1-й дозы	4829108	3 - 24 мес.	Не указано.	Не отмечено каких-либо общих или тяжёлых нежелательных побочных эффектов.	После 3-х доз СГТ для (2) по сравн. с (3) (МЕ/мл): анти-С, 1,775 против 1,622; анти-Д, 1,34 против 0,90; коклюшные агглютинины, 35,2 против 25,8;95,8% (1) и 89,9% (2) с анти-ГепВ - позитивн. после 2-х доз.
Dashefsky et al. 23	1990	Соединённые Штаты	(1) АКДС + ОПВ + PRP-OMP(2) АКДС + ОПВ, HbOC 1 мес. спустя	2224	14 - 23 мес.	Рандомизированная.	Нет различий в реакциях при раздельном или совместном введении вакцин.		Анти-PRP ³ 0,15 мкг/мл 95% (1), 100% (2) после одной дозы. Нет значительных различий между группами в отношении анти-дифтерийного или анти-столбнячного ответа.
Eskola et al. 24	1990	Финляндия	(1) АКДС + PRP-D АКДС ИПВ + PRP-D ИПВ КПК + PRP-D АКДС +ИПВ(2) АКДС ИПВ КПК АКДС + ИПВ + PRP-D	Всего 114 000	3, 4 мес.5 мес.6 мес.12 мес.14-18 мес.24 мес.3,4,5 мес.6,12 мес.14-18 мес.24 мес.	Рандомизированная.	Отсутствие анафилаксии, смертей или стойких последствий в течение 2-летнего последующего наблюдения.		90% клиническая эффективность (95% CI (70, 96) у PRP-D после 3-х доз; 94% после бустерной дозы.В подгруппах из 113 детей у 70% были анти-PRP ³ 0,15 мкг/мл после 3-х доз; у 100% были PRP > 1,0 мкг/мл после 4-й дозы.
Eskola et al. 25	1988	Финляндия	(1) АКДС/PRP-D (смеш. в шприце) АКДС/PRP-D + ИПВ PRP-D + ИПВ(2) АКДС АКДС + ИПВ ИПВ	2525	3, 4 мес.6 мес.12 мес.3, 4 мес.6 мес.12 мес.	Не указано.	Несколько повышенные уровни местных и общих реакций в Группе 1.		Нет различий между группами в иммунном ответе на Д, С и полио. Анти-PRP 4,87 мкг/мл после 4-х доз.
Eskola et al. 26	1987	Финляндия	(1) АКДСИПВКПКАКДС + ИПВ + PRP-D(2) АКДС + PRP-D АКДС ИПВ + PRP-D ИПВ КПК + PRP-D АКДС + ИПВ	30 00030 000	3, 4, 5 мс.6, 12 мес.14 мес.24 мес.3, 4 мес.5 мес.6 мес.12 мес.14 мес.24 мес.	Рандомизированная.	Один случай (3 мес., Группа 1) судорог, один случай (3 мес., Группа 1) гипотензии-гипореактивности. Прочие реакции малочисленны. О результатах сравнения между собой групп не сообщается.		Серология проведена у 99 испытуемых. СГТ для анти-PRP = 0,42 мкг/мл спустя один месяц после третьей дозы PRP-D. У 62% и 34% уровни анти-PRP составили > 0,15 мкг/мл и >1,0 мкг/мл после третьей дозы PRP-D.
Ferrecchio et al.12 (см. Clemens et al.21 и Avendano et al.11)	1991	Чили	(1) АКДС/PRP-T (комбинированная) + плацебо(2) АКДС/плацебо + PRP-T(3) АКДС/плацебо + плацебо	778278	2, 4, 6 мес.	Рандомизированная.	Больше случаев лихорадки в Группе 1. Нет различий в местных реакциях.		У 100% (1) и (2) имелись анти-PRP ³ 0,15 мкг/мл. У 89% (1) были анти-PRP ³ 1,0 мкг/мл, по сравнению с 98% (2).(См. результаты по Д, С и коклюшу в работе Clemens et al 21).
Greenberg et al.27 (См. Vadheim et al.28)	1991	Соединённые Штаты	(1) PRP-T + АКДС + ОПВ(2) Геп. В + АКДС + ОПВ	52125104	2, 4, 6 мес.	Рандомизированная, слепая, с контролем на плацебо.	Нет различий в реакциях между группами.		У 100% уровень анти-PRP ³ 0,15 мкг/мл в возрасте 12 мес. 71% имели анти-PRP > 1,0 мкг/мл в возрасте 12 мес.
Greenberg et al.29	1991	Соединённые Штаты	(1) АКДС + ОПВ + Геп. В (Engerix BÒ, SKB)(2) АКДС + ОПВ + Геп. В (RecombivaxÒ, MSD)(3) АКДС + ОПВ + PRP-T	505747?	2, 4, 6 мес.	Не указано.	”Отсутствуют серьёзные реакции, связываемые с вакцинами против гепатита В.” Незначительные реакции одинаковы во всех 3-х группах.		В возрасте 12 мес. у 99% из (1) уровень анти-гепат. В³ 10 мМЕ.
Hogerman et al.30	1992	Соединённые Штаты	(1) АКДС + HbOC(2) АКДС/HbOC (комбинированная)	Всего 378	2, 4, 6 мес.	Рандомизированная.	Нет различий в реакциях между группами.		Значительный повышенный ответ на Д, С, коклюш., HbOC в Группе 2 по сравнению с Группой 1.
Kaplan et al. 31	1992	Соединённые Штаты	(1) АКДС + PRP-T(2) АКДС/PRP-T (смесь в шприце)	117119	2, 4, 6 мес.	Не указано.	Несколько повышенные местные реакции для (1).		99% общих анти-PRP ³ 0,15 мкг/мл после 3-х доз. Нет различий в ответе на Д, С и коклюш.
King et al. 32	1993	Соединённые Штаты	(1) АКДС/HbOC (комбинированная)(2) АКДС + HbOC	Всего 71	2, 4, 6, 18 мес.	Рандомизированная.	Только слабые реакции при отсутствии статистически значимых различий между группами.		Средние уровни антител после 4-х доз, (1) в сравнении с (2): анти-Д, 32 против 48 МЕ/мл; анти-С, 16,6 против 18,9 МЕ/мл; анти-коклюшн., 256 против 256 (титр); анти-Hib, 37,9 против 31,1 мкг/мл.
Kovel et al.33	1992	Соединённые Штаты	(1) АаКДС/PRP-D (комбинированная) + плацебо + ОПВ(2) АаКДС + PRP-D+ ОПВ	3033	18 мес.	Рандомизированная. Двойная слепая.	Отсутствие значимых различий в общих или местных реакциях.		Нет различий между группами в ответе на аП или на PRP-Д, 91% (1) и 93% (2) с анти-PRP ³ 0,15 мкм/мл.
Mulholland et al.34	1993	Гамбия	(1) АКДС/PRP-OMP (смесь в шприце)(2) АКДС + PRP-OMP (7,5 мкг PRP-OMP применяли в обеих группах)	6066	2, 3, 4 мес.	Рандомизированная.	Отсутствие значимых различий в местных или общих реакциях между группами, за исключением большего числа случаев рвоты после Дозы 3 в Группе 1.		СГТ (МЕ/мл) после 3-х доз, (1) в сравнении с (2); Анти-Д, 0,74 против 0,93; анти-С; 0,65 против 0,92; коклюшный агглютинин, 203 против 230; анти-PRP, 1,13 против 1,10.
Paradiso35	1992	Соединённые Штаты	(1) АКДС + HbOC(2) АКДС	2837	2,4,6 мес.	Не указано.	Не сообщается.		Несколько повышенный ответ на Д, С и К в (1) по сравнению с (2).
Paradiso et al.36	1992	Соединённые Штаты	АаКДС/HbOC (комбинированная) бустерная 4-я доза	163	15 - 21 мес.	Не указано.	Не сообщается.		У 96- 97% анти-HbPs ³ 1,0 мкг/мл, независимо от того, вводили первую серию в виде комбинированной вакцины или в виде отдельных вакцин.
Prikazsky et al.37	1993	Бельгия	АКДС/Геп. В (комбинированная)	Свыше 100	3, 4, 5 мес.	Не указано.	Небольшие реакции, аналогичные наблюдаемым при применении только АКДС.		После 3-х доз, у 100% были анти-Геп В. ³ 10 мМЕ/мл, анти-D ³ 0,1 МЕ/мл и анти-С ³ 0,1 МЕ/мл. Коклюшные антитела ”сравнимы” с антителами на одну только вакцину АКДС.
Petola et al.38	1992	Финлянгдия	(1) АКДС + ИПВ+PRP-DКПК + PRP-D(2) АКДС + ИПВ + HbOCКПК + HbOC	60 70056 500	4, 6 мес.14-18 мес.2, 4, 6 мес.14-18 мес.	Не указано.	Серьёзных реакций не отмечено до возраста 24 месяца.		После 3-х доз: анти-PRP: (1) 33,7 мкг/мл; (2) 58,3 мкг/мл; Клиническая эффективность: (1) 87%; (2) 94%.
Qureshi et al.39	1989	Пакистан	(1) АКДС/ИПВ (комбинированная) Дни 0, 60 АКДС, день 90(2) АКДС + ОПВ Дни 0, 60 ОПВ, День 30 АКДС, День 90	101104	2 -24 мес.	Рандомизированная.	Не сообщается.		Нет различий между группами в сероконверсии для Д, С, полио или коклюшного агглютинина на 90-й день.
Rennels et al.40	1992	СоединённыеШтаты	(1) АбКДС + PRP-OMP илиАКДС + PRP-OMP(2) АКДС, PRP-OMP (отдельно)	337825	2, 4, 6 мес.	Не указано.	Несколько повышенная нервозность и сниженный аппетит в Группе 1 по сравнению с Группой 2 в пределах 48 часов.		Нет различий между группами в коклюшном ответе после 3-х доз.
Santosham et al.41	1991	Соединённые Штаты	(1)АКДС + ОПВ + PRP-OMP (2)АКДС+ОПВ + плацебоДве дозы каждой группе, с интервалом ³ 28 дней в возрасте 40 - 90 и 70 - 176 дней	25882602	6 - 21недель	Блок-рандомизированная. Двойная слепая.	Больше местных реакций на PRP-OMP, чем на плацебо. Нет различий в общих реакциях.		Клиническая эффективность 93%95% СI (53, 98)у 91% из (1) было анти-PRP ³0,15 мкг/мл через 2 месяца после 2-й дозы.

Berger and Just48 сообщили об исследовании с привлечением 242 швейцарских детей, которые были разделены на две равные группы. Одна группа получала КПК одновременно с АКДС и ТОПВ, а другая группа получала сначала КПК, а уже впоследствии - АКДС и ТОПВ. Реакции были слабо выражены и наблюдались с одинаковой частотой в обеих группах. Аналогичным образом отсутствовали различия между двумя группами в показателях сероконверсии по отношению к кори, паротиту и краснухе.