Ступенчатая терапия: новый подход к применению антибактериальных препаратов (стр. 2 из 3)

На II стадии клиническая картина стабилизируется или улучшается, возбудитель и его чувствительность могут быть установлены, что позволяет провести коррекцию терапии.

На III стадии (примерно через 7 дней от начала заболевания) наступает выздоровление и антибактериальная терапия может быть завершена.

Оптимальным временем для перевода пациента на пероральную терапию является II стадия инфекционного процесса. J.Ramirez и S.Ahkee [11] приводят данные о сроках перевода на пероральный прием кларитромицина 59 пациентов с внебольничной пневмонией, первоначально получавших антибиотик внутривенно. В среднем время перевода на оральный кларитромицин составило 3 дня (у 7% пациентов в первые сутки антибактериальной терапии, у 27% на вторые сутки, у 41% на третьи, у 14% на четвертые и у 12% на пятые). Выделяют клинические, микробиологические и фармакологические критерии перевода пациента на второй этап ступенчатой терапии ( табл.2).

Табл. 2. Критерии перевода больного на пероральный антибиотик [16 с изменениями]

* СРБ - С-реактивный белок.

Требования к оральным антибиотикам

Выбирая оральный антибиотик, необходимо учитывать его спектр активности, фармакокинетические характеристики, взаимодействие с другими препаратами, переносимость, а также достоверные данные о его клинической эффективности при лечении конкретного заболевания. Оральные антибиотики отличаются друг от друга по биодоступности ( табл.3). Предпочтение следует отдавать препарату с наибольшей биодоступностью, ее необходимо учитывать и при определении дозы. При назначении антибиотика врач должен быть уверен, что его концентрация в очаге инфекции будет превосходить минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для возбудителя. Наряду с этим, следует учитывать такие фармакодинамические параметры, как время сохранения концентрации выше МПК, площадь под фармакокинетической кривой, площадь под фармакокинетической кривой выше МПК и другие. После выбора перорального антибиотика и перевода пациента на второй этап ступенчатой терапии необходимо продолжать динамический контроль за его клиническим состоянием, переносимостью антибиотика и приверженностью к проводимой терапии. Назначая пероральный антибиотик, следует всегда иметь в виду спектр его нежелательных реакций. Например, при использовании b-лактамов выше риск аллергических реакций, фторхинолоны не рекомендуют применять у детей, беременных и кормящих женщин вследствие их негативного влияния на развитие хрящевой ткани. В случае развития у пациента нежелательных явлений в первую очередь следует определить их связь с антибиотиком, тяжесть и только потом принимать решение об отмене препарата.

Табл. 3. Биодоступность отдельных оральных антибиотиков [17]

100-80%	80-50%	<50%
Цефаклор Цефалексин Хлорамфеникол Ципрофлоксацин Клиндамицин Доксициклин Офлоксацин Амоксициллин Триметоприм	Цефтибутен Диклоксациллин	Ампициллин Цефиксим Цефподоксим Цефуроксим аксетил Оксациллин Норфлоксацин Феноксиметил-пенициллин Эритромицин

Выбор оптимального антибиотика для ступенчатой терапии не является простой задачей. Р.Jewesson [18] приводит характеристики "идеального" перорального антибиотика для второго этапа ступенчатой терапии.

Оральный антибиотик тот же, что и парентеральный.

Доказанная клиническая эффективность при лечении данного заболевания.

Наличие различных оральных форм (таблетки, растворы и т.д.).

Высокая биодоступность.

Отсутствие лекарственных взаимодействий на уровне всасывания.

Хорошая переносимость при пероральном приеме.

Длительный интервал дозирования.

Низкая стоимость.

Варианты ступенчатой терапии

В зависимости от орального антибиотика выделяют 4 варианта ступенчатой терапии [18]: (I) парентерально и внутрь назначают один и тот же антибиотик; оральный антибиотик обладает хорошей биодоступностью; (II) парентерально и внутрь назначают один и тот же антибиотик; оральный препарат имеет низкую биодоступность; (III) парентерально и внутрь назначают разные антибиотики; оральный антибиотик обладает хорошей биодоступностью; (IV) парентерально и внутрь назначают разные антибиотики; оральный препарат имеет низкую биодоступность.

С теоретической точки зрения идеальным является первый вариант. Второй вариант ступенчатой терапии приемлем при инфекциях легкой или средней тяжести, когда возбудитель высоко чувствителен к применяемому оральному антибиотику, а у пациента нет иммунодефицита. На практике чаще всего используется третий вариант, так как не все парентеральные антибиотики имеют пероральную форму. По нашему мнению, оправданным является применение на втором этапе ступенчатой терапии орального антибиотика по крайней мере того же класса, что и парентеральный препарат, так как использование антибиотика другого класса может стать причиной клинической неэффективности вследствие резистентности к нему возбудителя, неэквивалентной дозы или новых нежелательных реакций.

Клинические и фармакоэкономические исследования ступенчатой терапии

Клиническая эффективность ступенчатой терапии при различных инфекционных заболеваниях была доказана в ходе многочисленных клинических исследований. Как видно из табл.4, наиболее часто на втором этапе ступенчатой терапии использовались b-лактамные антибиотики, на первом этапе в большинстве случаев применялись цефалоспорины первого и второго поколений. Примером ступенчатой терапии является применение парентерального антибиотика цефуроксим натрия с последующим переводом пациента на прием цефуроксимаксетила внутрь. A.Miller и F.Hancock [20] в сравнительном рандомизированном многоцентровом исследовании изучили клиническую эффективность, безопасность и стоимость терапии цефуроксимом и цефотаксимом у 305 пациентов с инфекциями различной локализации (в основном дыхательных путей). Цефуроксим натрия (по 750мг внутривенно 2 раза в сутки), а затем цефуроксим аксетил (по 500мг 2 раза в сутки) получал 151 пациент; у 154 больных проводилась терапия цефотаксимом (по 1 г внутривенно 3 раза в сутки). В группе цефуроксима пациенты были переведены на второй этап ступенчатой терапии в среднем через 3,6 (0,6-9,5) суток, средняя продолжительность терапии в группе цефотаксима составила 5,6 (0,6-13,6) суток. Клиническая эффективность составила 82% в каждой группе. Нежелательные явления наблюдались у 27% пациентов в группе цефуроксима (внутривенно/внутрь) и 23% больных в группе цефотаксима. Анализ стоимости (стоимость антибиотика + стоимость его введения) показал преимущество ступенчатой терапии цефуроксимом перед применением цефотаксима: соответственно 84 и 105 фунтов стерлингов при назначении парентеральных форм антибиотиков в виде внутривенных инъекций и 125 и 163 фунтов стерлингов при назначении их в виде внутривенных инфузий. Таким образом, с экономической точки зрения ступенчатая терапия превосходила терапию цефотаксимом при равной клинической эффективности и переносимости. Наряду с цефуроксимом для ступенчатой терапии могут применяться и другие цефалоспорины. Так, вполне обоснованным может быть применение цефтриаксона с последующим переводом на цефтибутенцефподоксим, цефиксим [21] и другие пероральные цефалоспорины III поколения.

Еще одним примером ступенчатой терапии являются результаты многоцентрового, проспективного, рандомизированного, сравнительного исследования цефуроксима и ко-амоксиклава у 512 пациентов с инфекциями нижних отделов дыхательных путей (внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, бронхоэктатическая болезнь) [22]. Сравнивали клиническую и микробиологическую эффективность цефуроксима натрия (по 750мг внутривенно 3 раза в сутки) с последующим назначением цефуроксима аксетила (по 500мг внутрь 2 раза в сутки) и ко-амоксиклава (по 1200мг внутривенно 3 раза в сутки, а затем по 625мг внутрь 3 раза в сутки). Продолжительность первого этапа ступенчатой терапии составляла от 48 до 72ч. Эффективность двух схем терапии была одинаковой ( рис.2), следует учитывать, что цефуроксим аксетил назначали 2 раза в сутки, а ко-амоксиклав - 3 раза в сутки.

Рис.2. Клиническая эффективность ступенчатой терапии цефуроксимом и ко-амоксиклавом у стационарных больных с внебольничной пневмонией и обострением хронического бронхита (по оси ординат % больных)

Таким образом, ступенчатая терапия является фармакоэкономически обоснованным режимом антибактериальной терапии, обеспечивающим преимущества как для пациента, так и стационара. Ступенчатая терапия может применяться в любых лечебных учреждениях, она не влечет за собой дополнительных вложений и затрат, а требует лишь изменения привычных подходов врачей к проводимой антибактериальной терапии.

Списоклитературы

Jewesson P. Cost-effectiveness and value of an IV switch. PharmacoEconomics, 1994, 5(Suppl2), 20-26.

Jewesson P. Pharmaceutical, pharmacokinetic and other considerations for intravenous to oral stepdown therapy. Can. Infect. Dis. J., 1995, 6 (Suppl.A), 11-16.

Quintiliani R., Nightingale C., Crowe H. et al. Strategic antibiotic decision-making at the formulary level. Rev. Inf. Dis., 1991, 13, S770-S777.

Beam T., Gilbert D., Kunin C. General consideration for the clinical evaulation of anti-infective drug products. Clin. Infect. Dis., 1992, 15, S5-S32.

Ramirez J. Advances in antibiotic use: switch therapy. Curr. Ther. Res., 1993, 55 (A), 30-34.

Janknegt R., van der Meer J. Sequential therapy with intravenous and oral cephalosporins. J. Antimicrob. Chemother., 1994, 33, 169-177.

Tetzlaff T., McCracken G., Nelson J. Oral antibiotic therapy for skeletal infections of children. J. Pediatr., 1978, 92, 485-490.

Prober C., Yaeger A. Use of the serum bactericidal titer to assess the adequacy of oral antibiotic therapy in the treatment of acute hematogenous osteomyelitis. J. Pediatr., 1979, 95, 131-135.

Feigin R., Pickering L., Anderson D. et al. Clindamycin therapy of osteomyelitis and septic arthritis in children. Pediatrics, 1975, 55, 213-223.

Shann F., Barker J., Poor P. Chloramphenicol alone versus chloramphenicol plus penicillin for severe pneumonia in children. Lancet, 1985, 2, 684-685.