Антитела, которые стимулируют рТТГ, связываются исключительно с N-концевым фрагментов его молекулы, а те антитела, которые блокируют рецептор, предотвращая его связывание с ТТГ — исключительно с С-концевым фрагментом, при этом эпитопы для тех и для других антител в значительной мере накладываются друг на друга, а степень этого наложения может зависеть от конформационных изменений всего белка. Опубликованы данные о том, что может существовать и третий вариант связывания антител с рецептором, при котором антитело его связывает без каких-либо функциональных последствий. Следовательно, могут существовать антитела, которые в дальнейшем могут быть выявлены более новыми методами у пациентов, у которых эти антитела не определялись старыми [16]. Принимая во внимание возможность попеременной продукции различных вариантов АТ-рТТГ — блокирующих и стимулирующих, что у пациента может сопровождаться сменой фаз гипо- и гипертиреоза [13], становится понятным, что рецептор ТТГ и антитела к нему обладают исключительными и необычными свойствами, изучение которых приблизит нас к выяснению патогенеза болезни Грейвса.
Другие компоненты иммунного ответа
При болезни Грейвса в ЩЖ обнаруживается поликлональный Т-клеточный ответ, о чем свидетельствует микрогетерогенность транскриптов гена рецептора Т-лимфоцитов V [17], при чем речь идет о гетерогенности как Т-клеток, так и аутонтигенов ЩЖ [18]. До 80% пациентов с болезнью Грейвса имеют антитела (и следовательно CD4+ T-клетки), которые реагируют с тиреоидной пероксидазой (ТПО); в несколько меньшем проценте встречаются антитела к тиреоглобулину. Вопреки изначальному предположению о том, что как при болезни Грейвса, так и при тиреоидите Хашимото часто обнаруживаются антитела к натрий-йодидному симпортеру, доля таких пациентов не превышает 30% [19], при этом такие антитела вряд ли имеют какие-либо функциональное значение в патологии, поскольку до сих пор отсутствуют данные об их трансплацентарном переносе.
Как и в случае аутоиммунного гипотиреоза, огромное количество публикаций посвящено дополнительным аутоиммунным феноменам, происходящим при болезни Грейвса [1, 2]. Сама по себе ЩЖ является местом, где осуществляется синтез аутоантител, но только уже на поздних стадиях заболевания, при этом не вполне понятно кокой цитокиновый профиль — Th1 или Th2 может экспрессироваться в ЩЖ, что возможно обусловлено большой продолжительностью и разнообразием аутоиммунного ответа. Сами клетки ЩЖ экспрессируют ряд провоспалительных молекул в ответ на действие цитокинов и сублетальных атак комплемента, которые могут происходить при болезни Грейвса, такие как антигены HLA класса II, молекулы адгезии и CD40 [20]. В результате сам тироцит может вносить прямой вклад в прогрессирование аутоиммунного процесса, и, судя по всему, индивидуальные особенности регуляции этих взаимодействий являются, как минимум, одной из детерминант различного клинического течения болезни Грейвса, в частности её тяжести, размера зоба и прогноза тиреостатической терапии.
Диагностика
Клиническая картина
На симптомах тиреотоксикоза, которые хорошо известны, подробно останавливаться необходимости нет (табл. 3). Они варьируют в зависимости от возраста: похудение и потливость редко бывают у пожилых людей, тогда как у 20% из них встречается мерцание предсердий, очень редко выявляющееся в возрасте моложе 50 лет. При наличии клинически явной эндокринной офтальмопатии (ЭОП) диагноз, как правило, очевиден уже при осмотре. В 2/3 случаев тиреотоксикоз при болезни Грейвса развивается примерно на год раньше, чем ЭОП, в большинстве же случаев, когда заболевание манифестирует с ЭОП, как минимум, выявляется субклинический тиреотоксикоз. Той или иной выраженности ЭОП определяется примерно у 40 — 50% пациентов с болезнью Грейвса, при этом, к счастью, о тяжелой ЭОП (диплопия, нейропатия зрительного нерва, поражение роговицы) речь идет не более чем в 10% случаев. Дермопатия встречается менее, чем у 2% пациентов, локализуется, как правило, в местах травматизации (голень) и практически всегда сочетается с тяжелой ЭОП [21].
Верификация диагноза
Диагностика базируется на клинической картине тиреотоксикоза, наличие которого подтверждается при гормональном исследовании, после чего следует этиологическая диагностика, которая должна учитывать, что в регионах с нормальным потреблением йода, на долю болезни Грейвса приходится до 80% случаев тиреотоксикоза, а йододефицитных регионах несколько меньше (рис. 1). Первым этапом в диагностике тиреотоксикоза является определение уровня ТТГ: если он в норме — тиреотоксикоз надежно исключен. В случае выявления сниженного уровня ТТГ, дополнительно исследуется уровень свободного Т4. Сочетание подавленного уровня ТТГ и повышенного Т4 свидетельствует о явном тиреотоксикозе; в ситуации сочетания сниженного ТТГ и нормального уровня Т4 необходимо исследовать уровень Т3, поскольку примерно у 2 — 3% пациентов тиреотоксикоз манифестирует как изолированный «Т3-тиреотоксикоз». Порядок проведения перечисленных гормональных исследований на практике оказывается достаточно произвольным и в некоторых центрах принято сразу определять три гормона, что приводит к существенному удорожанию обследования, тогда как в других принят ступенчатый принцип, который, несмотря на то, что несколько удлиняет время до постановки диагноза, более рационален. Определение уровня общих Т3 и Т4 в подавляющем большинстве случаев не имеет преимуществ перед определением уровня свободных гормонов и в большинстве клиник уже не практикуется.
Если диагностика собственно тиреотоксикоза достаточна проста, то постановка этиологического диагноза, в частности диагноза болезни Грейвса, порой вызывает большие затруднения. В качестве маркеров болезни Грейвса (табл. 3) может использоваться такое относительно специфичное исследование как определение уровня АТ-рТТГ, а также такой суррогатный маркер аутоиммунной патологии ЩЖ, как АТ-ТПО. Кроме того, для болезни Грейвса характерно диффузное накопление радиофармпрепарата по данным сцинтиграфии. Большинство из перечисленных маркеров не строго специфичны для болезни Грейвса; к примеру, совершенно не обязательно, что при ней имеет место диффузное увеличение ЩЖ — достаточно часто болезнь Грейвса сопровождается узловым зобом. Сцинтиграфия ЩЖ — весьма ценное исследование для дифференциальной диагностики болезни Грейвса и различных вариантов деструктивного тиреотоксикоза («безболевой», послеродовый и подострый тиреоидит). Диагностика тиреоидита ДеКервена, как правило, базируется на данных клинической картины и ряде других проявлений, но в отдельных случаях в сцинтиграфии необходимость все же возникает. Если исследование проводится кормящим женщинам (*дифференциальная диагностика болезни Грейвса и послеродового тиреоидита) изотопом выбора является 99mTc; после введении обычной дозы технеция кормление грудью безопасно для ребенка уже через 12 часов. Необходимость определения АТ-рТТГ во всех ситуациях, когда подозревается болезнь Грейвса, продолжает обсуждаться [22].
Большое значение для объема обследования, направленного на дифференциальную диагностику тиреотоксикоза, имеет то, какой метод лечения принят в том или ином центре как лечение первого уровня. Если таковым является медикаментозная тиреостатическая терапия, то дифференциальная диагностика должна быть проведена особо тщательно, поскольку ожидать эффекта от тиростатиков можно лишь при болезни Грейвса. В случае, когда основным методом лечения является терапия 131I, в этом нет столь принципиальной необходимости, тем более, что перед этим все равно будет проведена диагностическая сцинтиграфия ЩЖ. [На мой взгляд, дифференциальная диагностика важна и в этом случае, поскольку цель и отдаленный прогноз лечения I-131 в значительной мере зависит от конкретной нозологии и отличается при болезни Грейвса и при функциональной автономии ЩЖ (Ф.В.)].