В целом, тиреостатическая терапия достаточно безопасна. Незначительные побочные явления, такие как зуд, крапивница, артралгия, субфебрилитет, поташнивание, легкие нарушения вкуса и обоняния, обычно транзиторны и выражены весьма умеренно; при их значительной выраженности можно перевести пациента на прием другого тиреостатика. Агранулоцитоз и другая патология костного мозга является наиболее значимым, но очень редкими побочным эффектом тиреостатиков и все пациенты должны быть информированы о необходимости прекращения приема препарата при появлении характерных симптомов. Рекомендуется регулярное определение уровня лейкоцитов [36], но, на мой взгляд, критерии диагностики агранулоцитоза, выбранные в этом исследовании, да и сама частота его возникновения, делают такую рекомендацию несколько преждевременной. Кроме того, скорость развития агранулоцитоза обычно такова, что его можно пропустить даже при определение уровня лейкоцитов каждые две недели. К другим крайне редким тяжелым побочным эффектам относится острый некроз печени (ПТУ), холестатический гепатит (карбимазол), аутоиммунный инсулиновый синдром с гипогликемическими состояниями, волчаночно-подобный синдром и васкулит, которые могут быть ассоциированы с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами [37, 38].
Терапия радиоактивным йодом
На цель лечения болезни Грейвса радиоактивным 131I существуют различные взгляды, что привело к разработке многочисленных вариантов его назначения, которые могут быть разделены на таковые, использующие точные дозиметрические расчеты, базирующиеся на оценке захвата 131I, и эмпирические методы расчета терапевтической активности, включая преднамеренно многократное назначение 131I, назначение малых активностей, а также большой фиксированной активности 131I, надежно гарантирующей аблацию ЩЖ.
Точные дозиметрические методики используется все меньше, поскольку даже они не позволяют ни предотвратить гипотиреоз, ни исключить сохранение тиреотоксикоза, в связи с чем, соотношение цена-качество дозиметрических методов очень низко [39], тогда как введение большой стандартной активности с одной стороны сопровождается некоторой лишней лучевой нагрузкой, но с другой — гарантированно обеспечивает достижение стойкого гипотиреоза более, чем у 2/3 пациентов и для относительно молодых больных со значительным увеличением ЩЖ, выраженным повышением уровня Т4 и высоким уровнем захвата 131I через 24 часа, такой подход можно считать более предпочтительным [40]. Многие эндокринологи, особенно в Великобритании, используют достаточно простой подход, назначая 200, 400, 600 или 800 МБк в зависимости от размера зоба, осложнений тиреотоксикоза (мерцание предсердий, сердечно-сосудистая патология) и прочих привходящих факторов [41].
В публикациях последних лет активно обсуждалась проблема того, что назначение перед приемом 131I тиреостатиков может ухудшить результаты лечения (* увеличение вероятности сохранения тиреотоксикоза), в связи с чем, решался вопрос, кому из пациентов нужна такая терапия. Не вполне понятно, в какой мере тиреостатики могут предотвратить индуцированный 131I тиреотоксический криз; недавно описан случай тиреотоксического криза у ребенка, который развился во время короткого периода отмены тиреостатиков перед запланированной терапией 131I [42]. (* Его скорее следует воспринимать как казуистический). Тем не менее, многие врачи предпочитают назначать тиреостатики на протяжении того или иного периода перед терапией 131I, особенно, когда речь идёт о пожилых пациентах, которые переносят тиреотоксикоз значительно тяжелее молодых.
Авторы одной из недавних работ предполагают, что эффективность терапии 131I снижает только ПТУ и его радиопротективный эффект сохраняется в течение месяца после отмены [43]; после этого сообщения было предпринято проспективное исследование, в котором было показано, что отмена тиамазола за 4 дня до введения 131I никак не отражается на результатах лечения, хотя следует заметить, что в это исследование было выключено достаточно мало пациентов [44]. В других работах было показано, что как ПТУ, так и тиамазол снижают эффективность лечения, но в незначительной мере, в том случае, если используются пред назначением 131I дольше 4 месяцев, и совершенно очевидно, что продолжение приема карбимазола непосредственно перед, во время и после терапии 131I, существенно снижает эффективность последней [45].
Суммировать эти и другие данные относительно доз 131I и влияния на эффективность лечения назначения тиреостатиков достаточно сложно. Лучше сказать, что для решения этих вопросов целесообразна разработка ясного и последовательного протокола с четким аудитом результатов. В моей собственной практике, я назначаю одну из четырех фиксированных активностей 131I (200, 400, 600 или 800 МБк) в зависимости от размера зоба и ряда других клинических показателей [41], а перед этим всем пациентам старше 50 лет и более молодым пациентам с тяжелым тиреотоксикозом назначаю 4-х недельный курс карбимазола (40 мг в день), отменяя препарат за 7 дней до назначения 131I.
Радиоактивный 131I — безопасный метод лечения, единственными абсолютными противопоказаниями для которого являются беременности и грудное вскармливание. Наступление беременности необходимо отложить на 4 месяца после получения 131I. Противоречивым остается вопрос о возможности утяжеления ЭОП после терапии 131I, однако опубликованы достаточно убедительные данные о том, что это может происходить у курильщиков, как правило, на протяжении года после получения 131I, что, в свою очередь, может быть предупреждено назначением короткого курса преднизолона [46]. Эти данные безусловно оказали влияние на клиническую практику лечения болезни Грейвса, сопровождающейся ЭОП, хотя никак не отразилось на результатах опроса членов Европейской Тиреоидологической Ассоциации, которые сочли 131I лучшим методов лечения болезни Грейвса [47].
Длительные наблюдения показали, что у пациентов, которые получали терапию 131I по поводу токсического зоба, не увеличивается общая смертность от всех злокачественных заболеваний, но опубликованы некоторые данные о том, что у них несколько повышена заболеваемость раком щитовидной железы [48, 49]. Какие-либо доказательства того, что это связано с собственно терапией 131I отсутствуют, при этом есть основания полагать, что у пациентов с болезнью Грейвса рак ЩЖ характеризуется большей агрессивностью, что, возможно связано с влиянием стимулирующих антител на ткань опухоли. Несмотря на противоречивость этих данных, многие врачи с опаской относятся к назначению 131I детям с болезнь Грейвса, особенно в свете данных о влиянии радиоактивного йода на растущую ЩЖ детей, проживавших в зоне Чернобыльской аварии. [* Зарубежным публикациям, особенно таким проблемным обзорам, как этот, свойственно высказывание всех существующих мнений, даже если они противоречат мнению автора. Так, проф. Э. Уитман приводит данные последнего абзаца, вопреки тому, что считает 131I основным методом лечения болезни Грейвса, что совпадает с мнение всей Европейской Тиреоидологической Ассоциации (В.Ф.)].
Основным исходом терапии болезни Грейвса 131I является гипотиреоз, требующий заместительной терапии. Следует иметь в виду, что гипотиреоз, развившийся ранее, чем через 6 месяцев после назначения 131I, может быть транзиторным. Подводить итоги терапии 131I нужно как раз через полгода: сохранение тиреотоксикоза дольше этого срока, как правило, требует повторного назначения 131I.
Хирургическое лечение
Основным преимуществом хирургического лечения болезни Грейвса является быстрое достижение необратимой ликвидации тиреотоксикоза (* имеется в виду удаление всей ЩЖ), при отсутствии какого-либо влияния на течение ЭОП (по сравнению с 131I) и, что не менее важно, при этом возможно удаление сопутствующих узловых образований, в ситуации, когда они вызывают подозрение в отношении злокачественности. Существует несколько вариантов хирургического лечения, при этом большое значение придается специализации и опыту хирурга. Практически все сошлись во мнении, что сохранение или рецидив тиреотоксикоза после операции — это одна из самых неблагоприятных ситуаций, которая может возникать при лечении болезни Грейвса в целом. В связи с этим, наиболее оптимальным считается удаление максимально безопасного объема тиреоидной ткани, обеспечивающее необратимый гипотиреоз, который у пациента фактически не развивается, поскольку он сразу после операции начинает получать заместительную терапию тироксином. В специализированных центрах осложнения тиреоидэктомии встречаются достаточно редко. Так, по данным одной из работ, транзиторный парез голосовой связки имел место у 2,6% из 380 пациентов, при этом ни в одном из случаев не стал стойким; пролонгированная гипокальциемия развилась у 3,1%, а стойкий гипопаратиреоз только у 1% пациентов [50].
Лечение болезни грейвса во время беременности и у детей
Принимая во внимание те сложности, которые возникают при лечении болезни Грейвса во время беременности, факт её планирования женщиной с этим заболеванием в существенной мере может определить выбор первичного лечения. Радикальное излечение или, как минимум, более или менее длительная ремиссия после тиреостатической терапии, должна быть достигнуто до наступления беременности, а эутиреоидное состояние должно поддерживаться вплоть до родов. Другими проблемами являются собственно лечение болезни Грейвса во время беременности, неонатальная болезнь Грейвса и грудное вскармливание.