Энтони Уитман, Шеффилд (Великобритания)
Тони Уитман — профессор медицины, декан медицинского факультета университета Шеффилда (Великобритания), консультант-эндокринолог госпиталя в Шеффилде. После окончания университета в Ньюкасле, он работал под руководством Сэра Кита Петерса в королевской медицинской школе последипломного образования в Лондоне, а также в Кембриджском университете, в Кардифе у профессора Профессор Раджа Холла и с доктором Тони Фаучи в Национальном Институте Здоровья США. Основным направлением работ и интересом Тони Уитмана является иммунология и генетика аутоиммунных эндокринных заболеваний, в первую очередь, заболеваний щитовидной железы. В прошлом профессор Уитман являлся главным редактором журнала «Clinical Endocrinology», а в настоящее время редактирует журнал «Clinical and Experimental Immunology» и «Endocrine Reviews». В 2002 году за работы в области аутоиммунной патологии щитовидной железы стал лауреатом премии компании Мерк Европейской Тиреоидологической Ассоциации. Профессор Уитман — автор многочисленных публикаций и глав многих монографий и учебников, часто выступает на национальных и международных симпозиумах.
В связи с ограниченным объемом этого обзора, хотелось бы остановиться лишь на самых последних и противоречивых аспектах диагностики и лечения болезни Грейвса. Более подробно с проблемой можно ознакомиться в недавно вышедших публикациях [1, 2]. По этой же причине очень мало будет сказано об эндокринной офтальмопатии (ЭОП), которой посвящены прекрасные обзоры литературы [3, 4].
Этиология
К настоящему времени стало практически очевидно, что последним этапом патогенеза болезни Грейвса является выработка антител, стимулирующих щитовидную железу (АТ-сЩЖ), которые связываются с рецептором ТТГ (рТТГ) и активируют его [1, 2]. Многие иммунологические аспекты болезни Грейвса сходны с таковыми при классическом аутоиммунном тиреоидите (аутоиммунном гипотиреозе) и эти заболевания в ряде случаев встречаются в одной и той же семье. При этом факторы, которые обуславливают развитие различных вариантов аутоиммунного заболевания щитовидной железы (ЩЖ) у лиц со сходной генетической предрасположенностью, до настоящего времени остаются неизвестными.
Генетические факторы
Конкордантность у однояйцевых близнецов по болезни Грейвса составляет 20 — 30%, при этом роль генетических предрасположенности в её патогенезе, по сравнению с факторами окружающей среды, достигает 80% [5]. Риск развития заболевания для сибсов (лs) составляет порядка 5 — 10%, при этом для HLA-идентичных сибсов — только 7%, что значительно меньше, чем для однояйцевых близнецов и свидетельствует о том, что гены комплекса HLA вносят весьма умеренный вклад в генетическую предрасположенность к болезни Грейвса. Многие исследования выявили ассоциацию болезни Грейвса с HLA-DR3 у лиц европейской расы и различные ассоциации других аллелей HLA для других этнических групп [6].
Вторым и, на сегодняшний день, последним геном, полиморфизм которого ассоциирован с болезнью Грейвса, является CTLA-4, кодирующий ключевую регуляторную молекулу на поверхности Т-лимфоцитов, функцией которой является завершение иммунного ответа. У мышей, лишенных гена CTLA-4 развивается лимфопролиферативное заболевание и ряд сдвигов в иммунной системе, свидетельствующих о важности этого гена для иммунной толерантности. Тем не менее, ассоциация аллелей CTLA-4 с болезнью Грейвса еще меньше, чем для HLA и несколько отлична, чем при других органоспецифических аутоиммунных заболеваниях [7].
В патогенезе аутоиммунных тиреопатий важную роль могут иметь и другие гены — сколько и какие именно, мы не знаем. Для ответа на этот вопрос используются два основных подхода: первый подразумевает изучение ассоциированных с заболеванием генов, второй — поиск генов-кандидатов путем сканирования генома у сибсов. Оба метода имеют ограничения, поскольку поиск ассоциированных генов не даст ответ на вопрос о том, сколько именно генов вовлечены в процесс, тогда как сканирование генома имеет тенденцию обнаруживать только те гены, которые обуславливают высокий риск развития заболевания, не менее 10% общего генетического вклада. Так это исследование не обнаружило гены региона HLA II класса, роль которых в генетической предрасположенности к болезни Грейвса не высока.
К настоящему времени описано много потенциальных локусов предрасположенности к болезни Грейвса: они локализованы на хромосомах 14q31, 18q21, 20q11, Xp11 и Xq21 [8, 9], однако убедительных данных в этом плане пока не получено, поскольку для этого нужно провести анализ не менее 100 пар сибсов. Международный консорциум по генетики заболеваний ЩЖ, который к настоящему времени заканчивает анализ более чем 700 пар сибсов с аутоиммунными тиреопатиями, не подтвердил значимость связи ни одного из описанных ранее локусов с развитием болезни Грейвса [в печати]. В связи с этим нам остается сделать малоутешительное заключение о том, что генетическая предрасположенность действительно играет большое значение в развитии болезни Грейвса, но речь при этом идет о множественном наследовании, при котором каждый фактор оказывает незначительный вклад в общую сумму, в связи с чем, его крайне трудно идентифицировать. Нам известны наиболее значимые по сегодняшним представлениям локусы (HLA-DR и CTLA-4), но ни одни из них не может объяснить патогенез поражения ЩЖ.
Факторы окружающей среды
На стрессовые события в жизни, как крупные, так и мелкие, случившиеся в течение последнего года, пациенты с болезнью Грейвса указывают чаще, чем лица, включенные в контрольную группу, что хорошо, но не до конца убедительно свидетельствует о роли стресса в патогенезе заболевания [10]; изучение этой гипотезы в проспективном исследовании трудно себе представить. Значительное увеличение потребления йода в регионах йодного дефицита с одной стороны может привести к увеличению заболеваемости тиреотоксикозом за счет декомпенсации функциональной автономии ЩЖ, а кроме того, может ускорить манифестацию болезни Грейвса у предрасположенных лиц [1, 2]. Курение имеет слабую ассоциацию с увеличением заболеваемости болезнью Грейвса, но при этом является наиболее важным фактором риска манифестации и прогрессирования эндокринной офтальмопатии (ЭОП). С научной позиции большой интерес представляют ятрогенные причины, способствующие развитию болезни Грейвса. В частотности, описано несколько случаев развития заболевания на фоне назначения иммуномодуляторов, таких как б-интерферон (б-IFN) и на фоне очень интенсивной анти-ретровирусной терапии. (*Не следует путать, а в клинической практике необходимо дифференцировать, болезнь Грейвса с тиреотоксической фазой цитокин-индуцированного тиреоидита, который, на фоне терапии препаратами интерферона, развивается значительно чаще, чем болезнь Грейвса [В.Ф.]).
Не менее интересный пример — развитие болезни Грейвса у трети пациентов с рассеянным склерозом, которые получают лечение моноклональными антителами к Т-клеткам. В этом случае в патогенезе болезни Грейвса может иметь значение индукция аутоиммунного ответа за счет сдвига соотношения Th1/Th2 или изменения со стороны Т-регулирующих клеток (табл. 1) [11].
Табл. 1. Основные механизмы поддержания толерантности Т-лимфоцитов к собственным тканям; значение каждого из них в предотвращении развития аутоиммунных заболевания неизвестно, но по отдельности они это не могут осуществить
| Тимусная (центральная) толерантностьРазрушение в тимусе Тимусная анергия |
| Клоновое неузнавание Физический или иммунологический барьер на пути к узнаванию антигена |
| Периферическая толерантность Анергия или апоптоз, в первую очередь, за счет экспрессии молекул HLA класса II на непрофессиональных антиген-презентирующих клетках |
| Активная супрессия Т-регулирующие клетки (например, CD4+, CD25+) Иммунологический сдвиг за счет взаимного подавления Th1 (хелперов) и Th2 при помощи секреции специфических цитокинов (Th1-клетки замедляют типовую гиперчувствительность, а Th2-клетки — аллергический ответ и стимуляцию В-клеток) |
Другим примером индуцированного иммунологического сдвига, в принципе, могла бы быть одновременная ремиссия болезни Грейвса и аллергических заболеваний; уровень IgE выше у пациентов с рецидивом болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии, который, в свою очередь, сопровождается высоким уровнем АТ-рТТГ [12]. Эти данные ещё раз свидетельствуют о том, что усиленный Th2-ответ является неблагоприятным показателем. Хотя эти данные и привлекательны тем, что потенциально, вмешавшись в иммунорегуляторные процессы, можно было бы добиться ремиссии болезни Грейвса, но с другой стороны, это несет скрытую угрозу индукции таких Th1-зависимых заболеваний, как рассеянный склероз и диабет типа 1.
Антитела к рецептору ттг
Сложившаяся на сегодняшний день номенклатура этих антител создала некоторую путаницу (табл. 2). Клонирование АТ-рТТГ существенно продвинуло наши представления о принципах взаимодействия антигена и антитела и позволило создать значительно более совершенные тест-системы. Однако полное понимание структурных и функциональных взаимоотношений АТ-рТТГ с самим рецептором не достигнуто, в связи с тем, что отсутствуют моноклональные антитела к человеческому рТТГ. Кроме того, нет приемлемых для практики систем определения стимулирующих антител к рТТГ (в отличие от антител, которые просто связываются с рТТГ) [13]. Другая проблема заключается в том, что, несмотря на значительные усилия, затраченные в этом направлении, на сегодняшний день отсутствует адекватная животная модель, которая бы в полной мере соответствовала болезнь Грейвса [13, 14].
Табл. 2. Номенклатура антител к рецептору ТТГ
| Акроним | Тип исследования | |
| Длительно действующий стимулятор ЩЖ | LATS (Long-acting thyroid stimulator) | Стимуляция высвобождения радиоактивно меченного йода из ЩЖ мышей |
| Антитела, стимулирующие ЩЖ (рТТГ) | TSAb (Thyroid stimulating antibodies) | Стимуляция антителами продукции аденилатциклазы (цАМФ) на срезах ЩЖ, в культуре тироцитов, клеточных линиях (напр., FRTL-5) или клетках, в которые вводится рТТГ |
| Антитела, блокирующие ЩЖ (рТТГ) | TBAb (Thyroid blocking antibodies) | Подавление антителами продукции аденилатциклазы (цАМФ), которая в той же системе стимулируется добавлением ТТГ |
| Иммуноглобулины, ингибирующие связывание ТТГ | TBII (TSH binding inhibiting immuno-globulins) | Подавление антителами связывания меченного ТТГ с его рецепторами |
| Антитела, связывающие рТТГ | TSH-R binding antibodies | Проточная цитометрия с использованием клеток, в которые вводится рТТГ (менее чувствительна — иммунопреципитация) |
Тот факт, что АТ-сЩЖ циркулируют в крови пациентов с болезнь Грейвса в значительно меньшей концентрации, чем другие антитиреоидные антитела (* это не умаляет их основное патогенетическое значение), а также сложность экспрессии значительно гликозилированного рТТГ в его нативной форме in vitro — это две ключевые проблемы, сдерживающие прогресс в этой области. Рецептор ТТГ представляет собой молекулу, связанную с G-белком, которая состоит из 379 аминокислот эктодомена, семи связанных с мембраной цепочек и короткого внутриклеточного хвоста. Сборка рецептора осуществляется за счет расщепления синтезированной на мембране единой цепочки на А и В субъединицы с потерей около 50 аминокислот с С-конца. Субъединица А образует большую часть эктодомента, а В — остаток рецептора, после чего они соединяются дисульфидными мостиками. Субъединица А в культуре тироцитов выдается над поверхностью и может быть выделена и химически стабилизирована в таком виде, в котором она будет реагировать с антителами и, таким образом может использовать для их определения [15].