Горячие точки современной геронтологии (стр. 1 из 4)

Владимир Николаевич Анисимов, д.м.н., проф., рук. отд. канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова, СПб

Перспективы биологии: от ложного знания - к истинному невежеству.

В.Я.Александров

За последние 160 лет ожидаемая продолжительность жизни в экономически развитых странах постоянно увеличивалась со средней скоростью 3 мес/год, и нет никаких оснований полагать, что эта тенденция изменится в ближайшее время [1]. Более того, стремительно растет число лиц, проживших 100 и более лет. В некоторых странах Европы их количество удваивается каждые 10 лет. Растет число долгожителей и в России. Например, в Санкт-Петербурге в 1979 г. было 92 жителя, перешагнувших 100-летний рубеж, в 1996 г. - 150, а в 2001 г. - уже 369 [2]. По данным ООН, наиболее быстро растущий сегмент старческой популяции - лица 80 лет и старше. Такое глобальное постарение населения сопряжено с проблемой качества жизни в пожилом возрасте. Все это определяет возросший интерес к геронтологии, и прежде всего - к изучению первичных механизмов старения организмов и популяций, а также факторов, определяющих продолжительность жизни.

До настоящего времени обсуждается вопрос, можно ли разделить нормальное, или физиологическое старение (без болезней) и патологическое старение, непосредственно связанное с такими заболеваниями, как рак, болезни сердца и сосудов, остеопороз, остеоартрит, сахарный диабет и некоторыми нейродегенеративными заболеваниями (болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и др.) *.

* Термины, используемые для описания старения, довольно неточны, поскольку нет общепринятого определения самого процесса. В англоязычной литературе имеются два термина - aging и senescence, и хотя оба переводятся на русский язык одним словом старение, но в отечественной литературе aging обычно соответствует нормальному, или физиологическому старению, а senescence определяют как патологическое старение.

Этой проблемой уже более 40 лет занимается Балтиморский проект по старению (Baltimore Longitudinal Study on Aging, BCLA) Национального института старения США, в рамках которого ведутся наблюдения за группами здоровых людей на протяжении их жизни. Поскольку возрастная динамика показателей весьма варьирует от человека к человеку, практически невозможно оценить степень старения отдельного индивидуума, основываясь на измерении одной или нескольких биохимических, физиологических или физических характеристик. Поэтому до сих пор и нет универсальных тестов для определения биологического возраста, сопоставимого по надежности с хронологическим.

Благодаря работе BCLA выяснилось, что большинство измеряемых показателей меняется с возрастом постепенно, тогда как скачкообразные изменения скорее характерны для ассоциированной с возрастом патологии. Различают заболевания, ассоциированные со старением (aging-dependent), или с возрастом (age-dependent). Так, некоторые генетически детерминированные заболевания (например, болезнь Хантингтона) зависят от возраста, поскольку проявляются в предсказуемые годы. Изменения, связанные с нормальным старением, могут играть существенную роль в развитии той или иной патологии. Поэтому весьма важно отличать непатологические возрастные изменения (например, поседение волос) от способствующих развитию одного или нескольких патологических процессов (например, накоплению оксидативных повреждений) и вызывающих или указывающих на заболевание (например, образование амилоидных бляшек в мозге как фактор риска болезни Альцгеймера). Такое разграничение необходимо для выбора профилактических мер против преждевременного старения и возрастной патологии.

В короткой журнальной статье невозможно осветить даже бегло основные направления исследований современной фундаментальной геронтологии, поэтому отошлем читателя к соответствующей литературе [3, 4]. Мы коснемся лишь наиболее “горячих точек” в этой области, которая, по мнению журнала "Science", станет в ближайшие 25 лет одной из наиболее приоритетных научных дисциплин.

Поиск генов старения и долголетия

Как сумел ты так долго прожить, борода? Как ты дожил до этаких лет? Льюис Кэррол. Алиса в Зазеркалье

Пpодолжительность жизни животных и человека существенно pазличается у pазных видов. Этот показатель варьирует в 1 млн раз среди всех видов и от 10 до 50 раз внутри групп с одинаковым уровнем организации. Cреди млекопитающих рекорд долгожительства принадлежит одной из пород китов (свыше 200 лет), лабораторные грызуны живут не более двух-трех лет, а многие другие грызуны такого же размера - до 5-10 лет и более. Поскольку видовая максимальная продолжительность жизни коррелирует со скоростью развития, есть основания полагать, что имеются сходные механизмы развития и старения, которые видоспецифичны и генетически запрограммированы. Генетический код человека и шимпанзе сходен на 98%, однако человек живет до 122 лет, а шимпанзе до 56 лет. Очень небольшое число генов может определять различия между ними в стратегии развития и скорости физиологического старения [5].

Оценить наследуемость долгожительства у человека можно, наблюдая за членами одной семьи, включая пpиемных детей (для учета pоли условий сpеды). Результаты большинства исследований долгожительства у близнецов показывают, что наследуемость продолжительности жизни у человека не превышает 50%. По данным шведских геронтологов, изучавших большую группу близнецов, воспитывавшихся в разных семьях, одна треть изменчивости в общей смертности обусловлена генетическими факторами. На пpодолжительность жизни близнецов могут влиять специфические гены, напpимеp опpеделяющие пpедpасположенность к ожиpению или атеpосклеpозу. Вместе с тем получены данные, свидетельствующие о большей наследуемости долгожительства. Так, потомки столетних имели в четыре раза большую вероятность прожить 85 лет и более, чем дети тех, кто умер до 73 лет [4].

Сегодня довольно распространена точка зрения, согласно которой генетическая программа развития исчерпывается репродуктивным успехом (т.е. рождением потомства), а выживание организма после завершения репродуктивной функции если и опосредовано геномом, то весьма косвенно [4]. Ряд недавних публикаций, касающихся связи между возрастом рождения детей и продолжительностью жизни родителей, привлек к этой проблеме пристальное внимание. Показано, что женщины, прожившие 100 и более лет, в четыре раза чаще рожали детей после 40 лет, чем прожившие не более 73 лет [6]. По мнению авторов, поздняя менопауза может быть фактором, способствующим долголетию.

Анализ данных о количестве детей и возрасте их родителей в семьях британских аристократов выявил, что эти показатели коррелируют с продолжительностью жизни [7]. Среди умерших в молодом возрасте (до 20 лет) две из каждых трех женщин были бездетными, а среди проживших более 80 лет таких было менее трети. Ранние роды и большое число детей негативно сказывались на продолжительности жизни женщины. Возраст первых родов был наименьшим у умерших рано и наибольшим у проживших более 80 лет. Больше шансов дожить до 100 лет имели родившие первенца после 40 лет. Интересно, что и мужья жили дольше, если число произведенных ими детей было не слишком велико (а дрозофилы жили дольше, если им не позволяли размножаться). Продолжительность жизни дочерей больше связана с продолжительностью жизни матери, чем отца; у сыновей эта зависимость значительно менее выражена и не определяется полом родителей.

В последние годы существенный прогресс в изучении генетики старения обусловлен работами на беспозвоночных. Популярной моделью стала нематода (Caenorhabditis еlegans), которая живет около 20 дней. Черви размножаются гермафродитическим самооплодотворением, что обеспечивает формирование генетически однотипных популяций. C помощью химических мутагенов или методов генной инженерии получили червей с большей на 50% средней и в два раза большей максимальной продолжительностью жизни, чем у их предшественников. Наличие таких популяций нематод убедительно свидетельствует о генетическом контроле темпа старения. Идентифицирован ген age-1, модификация или супрессия продукта которого увеличивает продолжительность жизни [4]. Этот ген контролирует целую группу генов, имеющих отношение к продолжительности жизни (daf-2, daf-23, spe-26, clk-1). Так, уменьшение активности гена daf-2 (гомолога гена рецептора инсулина) в два раза увеличивает продолжительность жизни нематод.

Другая хорошая модель для геронтологов - плодовая мушка Drosophila melanogaster. Как и в случае с нематодой, получены мутанты дрозофилы, имеющие разную продолжительность жизни. Особи с увеличенным числом копий генов ферментов супероксиддисмутазы (sod1) и каталазы жили на 20-37% дольше обычных, а мухи с избыточными копиями генов лишь одного из этих ферментов антиокислительной защиты таким эффектом не обладали [8]. Трансгенные дрозофилы с избыточной экспрессией гена sod1 в мотонейронах жили на 40% дольше и были значительно устойчивее к окислительному стрессу, чем мухи, не имевшие этого гена [9].

У дрозофил, как и у нематод, система передачи сигнала от инсулина и инсулинподобного фактора-1 (IGF-1) также регулирует размеры тела и продолжительность жизни (рис.1). Так, мутации в регуляторном участке гена гомолога рецептора инсулина (chico) увеличивали продолжительность жизни мух на 45%. Мухи, гетерозиготные по двум различным мутациям в этом гене, жили на 85% дольше, чем дрозофилы дикого типа [10]. Оба типа мутаций в этом гене также сопровождались усилением активности фермента супероксиддисмутазы.

Рис. 1. Схемы передачи сигнала инсулина у нематоды, плодовых мух и млекопитающих.

Хотя параллели между системами регуляции инсулина у нематод и плодовых мух весьма отчетливы, но есть и определенные различия. Так, линия дрозофил c мутацией, названная mth (“мафусаилова” от Methuselach - Мафусаил) не только увеличивала их продолжительность жизни на 35%, но и повышала устойчивость к стрессу, вызванному самыми различными факторами: голоданием, нагреванием или добавлением в корм параквата - генератора активных форм кислорода [11].