При образовании ЛПВП в печени вначале из липидов и апобелков, главным из которых является апо-А, формируются насцентные дисковидные липопротеидные частицы. Существенными,хотя и минорными белковыми компонентами ЛПВП являются апо-Е,апо-С и фермент лецитин:холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ).
ЛХАТ катализирует реакцию между расположенными в наружном монослое липопротеида фосфолипидом и холестеролом с образованием эфира холестерола. Эфиры холестерола являются полностью гидрофобными молекулами, вследствие чего они переходят из внешнего монослоя частицы в ее гидрофобное ядро. Дисковидная частипостепенно превращается в зрелый сферический ЛПВП, поступающий в кровоток.
Представление о биологической роли ЛПВП еще не устоялось и является предметомб дискуссии. Наиболее популярной точкой зрения является следующая: ЛПВП являются липопротеидными частицами, осуществляющими захват избыточного холестерола из мембран клеток периферических тканей и транспортирующими этот холестерол или в печень, или в кишечник. В печени этот холестерол превращается в желчные кислоты, а его избыток может секретироваться гепатоцитами непосредственно в желчь и далее поступать в просвет кишечника. Поступивший вместе с ЛПВП в стенку кишечника холестерол или используется для синтеза хиломикронов и ЛПОНП, или же может секретироваться в просвет кишечника. В любом случае функционирование ЛПВП будет способствовать выведению излишнего холестерола из организма.
Важнейшую роль в акцепторной функции ЛПВП по отношению к холестеролу клеточных играет фермент ЛХАТ. ЛХАТ катализируетреакцию превращения свободного холестерола, входящего в состав амфифильной оболочки липопротеида, в его эфир, который будучи полностью гидрофобным. погружается из оболочки ЛПВП в его ядро, освобождая таким образом место в оболочке для связывания новой молекулы холестерола, источником которой и служат мембраны клеток, с которыми контактирует ЛПВП. Возможно, что доставку свободного холестерола из клеточных мембран на ЛПВП осуществляют специальные белки ( или белок ) - переносчики холестерола. В ходе процесса, катализируемого ЛХАТ происходит обогащение ЛПВП холестеролом. Подтверждением реальности этого процесса является наличие в плазме двух фракции ЛПВП - ЛПВП2 и ЛПВП3 , которые различаются по содержанию холестерола: в ЛПВП3 холестерола в среднем около 17%, а в ЛПВП2- около 23%. В таком случае ЛПВП3 поступают в кровь из печени или из кишечника, захватывают холестерол из клеточных мембран, переходя в ЛПВП2 , а ЛПВП2 поглощаются клетками печени или кишечника. В основе поглощения ЛПВП печенью лежит рецепторопосредованный их захват гепатоцитами с помощью имеющихся на мембранах клеток В,Е-рецепторов, поскольку известно, что в составе ЛПВП имеется апо-Е.
Возможен другой вариант поступления холестерола с ЛПВП в гепатоциты: на поверхности гепатоцитов имеется специальный фермент гепарин-освобождаемая липаза ( ГОЛП ). Этот фермент катализирует расщепление фосфолипидов ЛПВП при их контакте с поверхностью гепатоцита. В результате этого расщепления в наружном монослое ЛПВП нарушается баланс между количеством холестерола и фосфолипидов, который восстанавливается за счет перехода части холестерола, ставшего избыточным, с ЛПВП в гепатоцит.
Важным моментом в функционировании ЛПВП является способность ЛПВП обмениваться холестеролом или его эфирами с липопротеидами других классов, циркулирующих в крови. Существенную роль в этом обмене играет белок апо-Д, выступающий в качестве переносчика эфиров холестерола между отдельными липопротеидными частицами.
В целом липопротеиды крови образуют единую липидтранспортную систему крови, ответственную за перенос липидов различных классов как эндогенного, так и экзогенного происхождения. Липопротеиды отдельных классов могут обмениваться между собой как липидными, так и белковыми компонентами. Поэтому нарушения обмена одного из классов липопротеидов обычно сопровождаются сдвигами в метаболизме липопротеидов других классов.
4.1. Интеграция метаболических путей обмена липидов
Ранее нами были рассмотрены отдельные метаболические пути, обеспечивающие синтез и расщепление молекул липидов различных классов. В клетке эти метаболические пути взаимодействуют друг с другом, обеспечивая переключение потока вещества с одного метаболического пути на другой в соответствии с потребностями клеток. Кроме того, в любой живой системе обмен липидов связан с обменом соединений других классов,например, обменом углеводов или аминокислот.
Пищевые липиды являются источниками высших жирных кислот, глицерола, аминоспиртов и некоторых других соединений, используемых организмом для синтеза свойственных для него структурных или резервных липидов. Свободные высшие жирные кислоты, наряду с глицеролом и аминоспиртами образуются в организме также при расщеплении резервных или структурных липидов.
Еще одним источником высших жирных кислот может служить их синтез из ацетила-КоА, который в свою очередь может быть промежуточным продуктом обмена углеводов или аминокислот. Заметим, что жирные кислоты в клетках используются в различных метаболических путях клетки только в их активированной форме - в виде ацил-КоА.
Одним из ключевых метаболитов липидного обмена является ацетил-КоА, поскольку, во-первых, именно через это соединение осуществляется окислительное расщепление высших жирных кислот; во-вторых, через ацетил-КоА атомы углерода жирных кислот могут быть использованы для пластических целей - для синтеза холестерола или полипреноидов; в третьих, через ацетил-КоА в гепатоцитах углеродные цепи жирных кислот преобразуются в ацетоновые тела гидрофильные "топливные" молекулы, легко транспортируемые в клетки различных органов и тканей; в четвертых, через ацетил-КоА осуществляются метаболические превращения углеродных скелетов аминокислот и моносахаридов в жирные кислоты, используемые в дальнейшем для синтеза более сложных липидных молекул.
Соединения других классов - аминокислоты и моносахариды - в ходе своего метаболизма образуют промежуточные продукты, которые могут в дальнейшем использоваться в клетке как для синтеза высших жирных кислот, так и для образования других мономерных единиц, необходимых для синтеза сложных липидов: глицерола, этаноламина, холина, сфингозина и пр. Таким образом, обмен липидов оказывается тесно связанным с обменом соединений других классов, а метаболические пути обмена липидов различных классов являются частью общей метаболической сети, функционирующей в организме.
4.2. Регуляция обмена липидов на уровне организма
Липиды выполняют множество функций в организме, одной из важнейших среди них является обеспечение клеток различных органов и тканей энергией, т.к. от 30% до 40% всей необходимой ему энергии человек получает за счет окислительного расщепления соединений липидной природы. Интенсивность и направленность различных превращений липидов должны соответствовать потребности организма в энергетическом и пластическом материале. Поэтому крайне важными становятся как вопросы регуляции обмена липидов на уровне организма, так и проблема координации функционирования метаболическихпутей обмена липидов и метаболических путей обмена соединений других классов, обеспечивающих снабжение клеток необходимой им энергией. В конечном итоге, эффективная работа регуляторных и координирующих механизмов обеспечивает адаптацию организма к изменяющимся условиям его существования.
Так, в постабсорбционном периоде, когда поступление глюкозы и экзогенных липидов из кишечника во внутреннюю среду организма прекращается, потребность организма в энергии покрывается за счет расщепления резервных триглицеридов, основная масса которых сосредоточена в жировой ткани. В ходе мобилизация резервных триглицеридов образуются высшие жирные кислоты и глицерол, которые поступают из липоцитов вначале в кровь, а затем в клетки различных органов и тканей, где и окисляются с выделением необходимой клеткам энергии.
Этот процесс мобилизация резервных триглицеридов или липолиз стимулируется рядом гормонов, к числу которых относятся адреналин, норадреналин, глюкагон, b-липотропный гормон гипофиза, соматотропин, АКТГ, МСГ, кортизол, тироксин, тестостерон. Многие из этих гормонов являются активаторами гормон-чувствительной липазы липоцитов (триацилглицероллипазы). Для оптимального протекания большинства липолитических процессов необходимо присутствие кортизола, соматотропина и гормонов щитовидной железы. Сами по себе эти гормоны не оказывают прямого влияния на липолиз, а действуют как факторы, стимулирующие действие других гормонов.
Важнейшая роль в мобилизации резервных липидов в организме человека принадлежит адреналину ( вместе с норадреналином ), который выделяется в жировой ткани нервными окончаниями симпатической нервной системы. Вторым источником адреналина является мозговое вещество надпочечников, откуда адреналин доставляется в жировую ткань с током крови. Вероятно, адреналин из мозгового вещества надпочечников играет важную роль в мобилизации триглицеридов жировой ткани в условиях острого эмоционального стресса.
Адреналин взаимодействует со своим рецептором на наружной поверхности мембраны липоцита с образованием гормон-рецепторного комплекса. В ответ на образование гормон-рецепторного комплекса с помощью специального механизма происходит активация расположенной на внутренней поверхности наружной клеточной мембраны липоцита аденилатциклазы - фермента, синтезирующего из АТФ циклическую АМФ (цАМФ). Увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ активирует фермент протеинкиназу, которая осуществляет активацию триацилглицероллипазы путем ее фосфорилирования, т.е. путем ковалентной модификации фермента. Поскольку скорость липолиза лимитируется активностью триацилглицероллипазы, активация фермента приводит к ускорению гидролиза резервных триглицеридов и увеличению выхода высших жирных кислот и глицерола из липоцита в русло крови.