Среди сальмонелл уровень резистентности к ко-тримоксазолу достаточно низок. Наибольшая устойчивость отмечается у S.typhimurium: в 1981г. резистентность к сульфаметоксазолу в Англии составляла 26%, в 1988г. – 30%; к триметоприму – 8 и 11% соответственно. У S.enteritidis и S.virchow резистентность была значительно меньше: от 2 до 14% и от <1 до 9% [2]. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, в 1995–96гг. резистентность S.enteritidis к ко-тримоксазолу составила 5%, S.typhimurium – 2%, а резистентность к сульфаметоксазолу равнялась 22% [27].
При исследовании назофарингеального носительства пневмококков в дошкольных учреждениях г.Смоленска в 1994г. 41,9% выделенных штаммов S.pneumoniae были резистентны к ко-тримоксазолу. В многоцентровом исследовании резистентности госпитальной флоры, проведенном в одиннадцати центрах России в 1995г., к ко-тримоксазолу было устойчиво в среднем 45% штаммов грамотрицательных бактерий, выделенных у больных из отделений интенсивной терапии.
Нежелательные реакции
Частота и спектр легких реакций не отличаются от таковых при применении других антибактериальных препаратов. Чаще всего (в 1–4% случаев) встречается сыпь, которая в некоторых случаях сыпь может быть начальным проявлением синдрома Стивенса-Джонсона. Диагностические трудности представляет лихорадка при приеме ко-тримоксазола, которая иногда сопровождается сыпью. В этих случаях необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромом Стивенса-Джонсона, скарлатиной, вирусными инфекциями, синдромом Кавасаки [10].
В связи с нежелательными эффектами ко-тримоксазола в Великобритании был создан специальный общественный комитет, по данным которого зарегистрировано 130 летальных исходов, связанных с применением препарата. Наибольшую опасность представляют тяжелые, потенциально смертельные реакции со стороны кожи (слизисто-кожные фебрильные синдромы) – синдром токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона. При применении сульфаниламидов и ко-тримоксазола относительный риск их развития примерно в 10–20 раз выше, чем при использовании b-лактамных антибиотиков [3]. Эти реакции обусловлены в основном сульфаниламидным компонентом и встречаются значительно реже при применении одного триметоприма. Наиболее часто кожные реакции отмечаются у больных со СПИДом при лечении пневмонии, вызванной P.carinii, особенно после 10-го дня терапии. Выраженность нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении может быть различной, вплоть до развития летального исхода. Факторами риска являются пожилой возраст, длительные курсы лечения, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы [20]. При парентеральном введении ко-тримоксазола в высоких дозах имеются многочисленные наблюдения развития гиперкалиемии [9]. Асептический менингит чаще отмечается при парентеральном применении и у больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани [8]. Описаны кома, депрессия, поражение внутренних органов, врожденные уродства.
Взаимодействия отмечены с непрямыми антикоагулянтами, фенитоином, дигоксином, оральными противодиабетическими препаратами производными сульфанилмочевины, трициклическими антидепрессантами и многими другими препаратами. Ко-тримоксазол потенциирует угнетение костно-мозгового кроветворения, вызываемого иммунодепрессантами и цитостатиками.
Показания к применению
В 1995г. в Великобритании введены ограничения на использование ко-тримоксазола [1], которые обусловлены риском тяжелых нежелательных реакций и снижением эффективности препарата. Рекомендованы следующие показания к применению ко-тримоксазола:
лечение и профилактика пневмоцистных пневмоний у детей и взрослых, больных со СПИДом и другими иммунодефицитами;
лечение и профилактика токсоплазмоза;
лечение нокардиоза;
лечение обострений хронического бронхита и инфекций мочевыводящих путей при чувствительности возбудителя к ко-тримоксазолу и наличии серьезных оснований для его предпочтения перед монотерапией триметопримом или другими антибиотиками;
лечение острого среднего отита у детей при наличии серьезных оснований для его предпочтения перед монотерапией триметопримом или другими антибиотиками;
Госпитальные инфекции, вызванные MRSA. Несмотря на активность ко-тримоксазола invitro против MRSA [ 16, 17], его клиническая эффективность вариабельна и является непредсказуемой [22]. В связи с этим не следует рассматривать ко-тримоксазол как надежную альтернативу ванкомицину. Его можно применять только при отсутствии ванкомицина или его непереносимости. Предпринимались попытки использования ко-тримоксазола для санации носителей MRSA. При двойном слепом исследовании комбинаций рифампицина с ко-тримоксазолом уступала по эффективности комбинации и рифампицина с новобиоцином [29].
Госпитальные инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами. Ко-тримоксазол является лучшим препаратом для воздействия на редкого, но полирезистентного возбудителя госпитальных инфекций Stenotrophomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia, Xanthomonas maltophilia) [23]. Кроме того, ко-тримоксазол активен в отношении другого возбудителя госпитальных инфекций Enterobacter cloacae. По данным многоцентрового исследования, проведенного в России в 1995г. в 11 отделениях интенсивной терапии, 89,3% штаммов E.cloacae были чувствительны к ко-тримоксазолу.
Листериоз. Ко-тримоксазол является одним из наиболее эффективных средств лечения листериоза, так как он хорошо проникает внутрь клетки (Listeria monocytogenes является облигатным внутриклеточным паразитом) и действует бактерицидно. Эффективность терапии повышается при комбинации ко-тримоксазола с ампициллином [4].
Гранулематоз Вегенера – нетрадиционное показание к назначению ко-тримоксазола. Впервые эффект препарата отметил R.DeRemee в 1975г. В 1996г. противорецидивное действие препарата было доказано в контролируемом двойном слепом исследовании [26]. Ко-тримоксазол назначают для поддержания ремиссии после терапии цитостатиками и продолжают лечение (по 960мг 2 раза в день) в течение нескольких лет. Механизм действия препарата при данном заболевании неизвестен.
Спорным показанием к применению ко-тримоксазола является бактериальный простатит. Ко-тримоксазол сравнительно плохо проникает в простатическую жидкость из-за высокого рН при воспалении [13]. Однако, концентрация триметоприма в простате достигает необходимых терапевтических значений, поэтому его можно использовать для лечения простатита в комбинации с рифампицином. При применении этой комбинации повышается синергизм в отношении возбудителей простатита, а триметоприм препятствует возникновению резистентности к рифампицину [13]. Однако после появления фторхинолонов значение триметоприма в лечении простатита значительно снизилось.
Заключение
Таким образом, во второй половине 90-х годов применение ко-тримоксазола ограничивается внебольничными формами инфекций дыхательных, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта. Условием применения ко-тримоксазола является чувствительность возбудителя и наличие серьезных оснований для его предпочтения перед монотерапией триметопримом или другими антибиотиками, причем желательно проводить короткие (не более 5–7 дней) курсы терапии. Ко-тримоксазол применяется при ряде специфических заболеваний (пневмоцистоз, нокардиоз) и отдельных формах внутрибольничных инфекций, вызванных возбудителями, резистентными к b-лактамным антибиотикам, фторхинолонам и аминогликозидам (S.maltophilia, E.cloacae). Применение ко-тримоксазола требует тщательного контроля за нежелательными лекарственными реакциями, недоучет которых может привести к смертельному исходу. С микробиологической, клинической и фармакоэкономической точек зрения при подавляющем большинстве распространенных инфекций, которые традиционно служили показанием к применению ко-тримоксазола, предпочтение следует отдавать монотерапии триметопримом или антибиотикам других групп.