Ингибиторы протонной помпы: от фармакологический свойств к клинической практике (стр. 2 из 3)

Рис. 2. AUC Эзомепразола и омепразола в диапазоне доз

Показано, что AUC эзомепразола больше, чем при применении такой же дозы омепразола и R-изомера [3]. У больных ГЭРБ AUC на 5 день приема эзомепразола по 20 мг в сутки была на 80% больше, чем при применении омепразола в той же дозе. При приеме эзомепразола по 40 мг 1 раз в день (доза, признанная стандартной) его AUC на 5 день лечения составили 500% по отношению к таковой при приеме стандартной дозы омепразола (20 мг; рис. 1) [14]. Важно отметить, что именно для эзомепразола увеличение дозы препарата приводит к нелинейному повышению AUC, т.е. при повышении дозы этого препарата AUC возрастает более выражено, чем это происходит при повышении дозы, например, омепразола (рис. 2). Вероятно, эта нелинейная зависимость сыграла решающую роль при выборе стандартной дозы эзомепразола - 40 мг.

АНТИСЕКРЕТОРНЫЙ ЭФФЕКТ

Однократный прием ингибиторов протонной помпы обеспечивает дозозависимое подавление желудочной секреции. При повторном приеме этих препаратов их антисекреторный эффект возрастает в течение 4 дней и стабилизируется на 5-й день (см. раздел "Механизм действия").

Имеются данные о более выраженном антисекреторном эффекте эзомепразола в сравнении с другими ингибиторами протонной помпы [20]. Остановимся лишь на исследованиях, в которых сравнивалась эффективность одинаковых доз эзомепразола и другого ингибитора протонной помпы.

Andersson и соавт. (2000) оценивали действие 20 мг эзомепразола и 20 мг омепразола на кислотную продукцию, стимулированную пентагастрином, у здоровых добровольцев. В результате первого приема эзомепразол снижал кислотную продукцию на 31% более выражено, чем омепразол; на 5-й день антисекреторный эффект эзомепразола превышал таковой омепразола на 14% [3].

Rohss и соавт. (2002) сравнивали показатели суточной рН-метрии при приеме 40 мг эзомепразола и 40 мг омепразола в перекрестном исследовании у 130 больных с ГЭРБ. Как оказалось, эзомепразол обеспечивал более продолжительное поддержание рН выше 4,0. В первые сутки эзомепразол и омепразол обеспечивали такой уровень рН в течение соответственно 48,6% и 40,6% времени, на 5-е сутки - 68,4% и 62,0%. Превосходство эзомепразола над омепразолом являлось статистически значимым. Кроме того, при применении эзомепразола существенно меньшей была вариабельность индивидуальных ответов на проводимую терапию [19].

ЭЗОМЕПРАЗОЛ В ЛЕЧЕНИИ ГЭРБ

Ингибиторы протонной помпы - препараты выбора в лечении ГЭРБ. В первую очередь, это связано с их мощным атисекреторным эффектом, позволяющим контролировать интрагастральный и интраэзофагеальный рН в течение длительного времени [1,4,8,21]. Более выраженный, по сравнению с другими бензимидазолами, антисекреторный эффект эзомепразола делает этот препарат чрезвычайно перспективным с точки зрения лечения ГЭРБ. Применению эзомепразола при ГЭРБ посвящено несколько широкомасштабных исследований, проведенных на высоком методическом уровне. Важно подчеркнуть, что в них включались больные как с эрозивным эзофагитом, так и с эндоскопически негативной рефлюксной болезнью, т.е. эти исследования охватывали весь спектр ГЭРБ.

Лечение эрозивного эзофагита

Сравнительные исследования эффективности различных ингибиторов протонной помпы, проведенные до 2000 г., показали, что изученные препараты не обладают преимуществами внутри своего класса, хотя все они, безусловно, превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина [7]. Вывод об одинаковой эффективности замещенных бензимидазолов был сделан и на основании мета-анализа этих работ [5].

Рис. 3. Влияние эзомепразола и омепразола на заживление рефлюкс-эзофагита различной степени тяжести [18]

Эзомепразол - единственный ингибитор протонного насоса, превзошедший омепразол и другие бензимидазолы по эффективности терапии ГЭРБ. В двух мультицентровых, двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эзомепразола (в стандартной дозе 40 мг) и омепразола (в стандартной дозе 20 мг) с точки зрения купирования симптомов и заживления рефлюкс-эзофагита. Тяжесть рефлюкс-эзофагита при включении больных в исследования оценивали в соответствии с критериями Лос-Анджелесской классификации этого заболевания [15]. Исследования проводились по сходным протоколам, в одно из них было включено 2425 пациентов [18], в другое - 1304 [13]. Эзомепразол оказался эффективнее омепразола и по купированию симптомов, и по заживлению эзофагита. Через 4 недели лечения, по данным Richter и соавт. [18], в группе эзомепразола больных с заживлением эзофагита было на 13% больше, чем в группе омепразола, а в исследовании Kahrilas и соавт. [13] - на 11%. Через 8 недель терапии таких больных в группах эзомепразола было больше на 10% и 7% соответственно. Принципиально важно, что терапевтический эффект эзомепразола в отношении заживления эзофагита проявлялся вне зависимости от его исходной тяжести. При этом более тяжелые формы эзофагита (степени B, C и D по Лос-Анджелесской классификации), лечение которых обычно является достаточно сложной проблемой, значительно лучше поддавались терапии эзомепразолом, чем омепразолом. Об этом свидетельствует возрастание превосходства эзомепразола над омепразолом по мере утяжеления эзофагита (рис. 3).

Рис. 4. Влияние эзомепразола и лансопразола на заживление рефлюкс-эзофагита различной степени тяжести [6]

Совсем недавно были опубликованы результаты исследования, включавшего 5241 больного ГЭРБ с эрозивным эзофагитом, в котором эзомепразол (40 мг) сравнивался с лансопразолом (стандартная доза 30 мг) [6]. Эзомепразол превзошел лансопразол по целому ряду параметров. Он быстрее и эффективнее купировал симптомы ГЭРБ (табл. 2); заживление пищеводных эрозий при применении эзомепразола также происходило быстрее и в большем проценте случаев. Более тяжелые формы эзофагита лучше поддавались терапии эзомепразолом, а эффективность лансопразола при более выраженном поражении пищевода снижалась (рис. 4).

Поддерживающая терапия ГЭРБ

Эзомепразол (20 мг - половина стандартной дозы) продемонстрировал высокую эффективность при применении в качестве поддерживающей терапии у больных, успешно прошедших курсовое лечение рефлюкс-эзофагита [12,24], результаты двух исследований, имевших сходный дизайн, представлены в таблице 3.

Табл. 2. Купирование изжоги с эрозивным эзофагитом при применении эзомепразола и лансапразола (4 недели лечения) [6]

Эзомепразол	Лансопразол	Статистическаядостоверностьразличий
Полное купирование изжоги на 4 неделе лечения (% больных)	62,9%	60,3%	Достоверно
Дни без изжоги (%)	72,5±30,5	70,9±30,8	Не достоверно
Ночи без изжоги (%)	87,1±21,2	85,8±21,7	Достоверно
Время до первогоисчезновения дневной изжоги (дни)	1	2	Не достоверно
Время до стойкого исчезновения дневной изжоги (полная неделя без изжоги; дни)	7	8	Достоверно
Время до первогоисчезновения ночной изжоги (дни)	1	1	Не достоверно
Время до стойкого исчезновения ночной изжоги (полная неделя без изжоги; дни)	1	2	Достоверно

Лечение эндоскопически негативной ГЭРБ

С точки зрения совершенствования тактики поддерживающей терапии ГЭРБ, принципиальное значение имеют исследования эзомепразола при эндоскопически-негативной ГЭРБ в режиме по требованию. Продемонстрировано, что этот препарат, принимавшийся больными только в случае необходимости, обеспечивал лучшее качество жизни, чем у пациентов контрольной группы, получавших плацебо и имевших свободный доступ к антацидным препаратам. Так, доля больных, прекративших участие в исследовании из-за изжоги, в группе эзомепразола была значительно ниже, чем в группе плацебо - 14% и 51% соответственно. Пациенты, получавшие эзомепразол, в течение более длительного времени изъявляли желание продолжать участие в исследовании - в среднем 165 дней против 119 дней в группе плацебо [23]. Установлено, что для адекватного длительного контроля симптоматики эндоскопически-негативной ГЭРБ достаточно принимать 20 мг эзомепразола (половина стандартной дозы) 1 раз в 3 дня и даже реже [22,23].

Табл. 3. Эффективность эзомепразола в качестве поддерживающей терапии ГЭРБ

Исследование	% больных в состоянии эндоскопической ремиссии через 6 месяцев лечения
	Эзомепразол 20 мг	Плацебо
Vakil и соавт. [24]	79%	29%
Johnson и соавт.[12]	93%	29%

Таким образом, клинические исследования убедительно свидетельствуют, что эзомепразол - первый ингибитор протонной помпы, разработанный как моноизомер, является перспективным средством терапии ГЭРБ как при наиболее тяжелых ее формах (эрозивный эзофагит), так и при неэрозивной рефлюксной болезни. Впервые мета-анализ сравнительных исследований эффективности различных ингибиторов протонной помпы позволил выявить среди них лидера в лечении ГЭРБ - им оказался эзомепразол [9].