Продукция гормонов аденогипофиза зависит от либеринов и статинов - гормонов гипоталамуса, поступающих в воротную систему гипофиза. Их эффекты опосредуются гипоталамическими нейротрансмиттерами, которые оказывают либо стимулирующее (а-адренергические, серотонинергические, дофаминергические рецепторные системы), либо ингибирующее влияние (а-адренергические, серотонинергические агонисты, |3-адренерги-ческие агонисты). На секрецию СТГ также влияют гормоны периферических эндокринных желез. В настоящее время по поводу механизмов регуляции секреции и действия всех компонентов этой сложной системы остается много вопросов.
Аминокислоты, глюкагон, вазопрессин, тиреоидные и половые гормоны активно влияют на синтез и выделение ГР и во многом определяют его уровень в крови. Секреция ГР подвержена суточным колебаниям и имеет пульсирующий характер. Максимально высокие пики ГР наблюдаются в ночные часы - до 70% суточного количества гормона выделяется ночью. Кроме того, ГР принимает активное участие в адаптационных реакциях организма, и, следовательно, его уровень в течение суток может изменяться и по этой причине. Так, повышение ГР наблюдается при гипогликемии и физической нагрузке.
Ростстимулирующий эффект СТГ опосредуется инсулиноподобными факторами роста - гормонами, которые образуются под влиянием СТГ в печени и других тканях. Выделены два вида ИФР - ИФР-1 и ИФР-2. Это близкие по строению одноцепочечные белки, сходные с проинсулином. Оба ИФР участвуют в развитии плода; в постэмбриональном периоде основное значение в регуляции роста имеет ИФР-1. Он стимулирует пролиферацию клеток всех тканей, в первую очередь хрящевой и костной. ИФР действуют на гипоталамус и аденогипофиз по принципу обратной связи, контролируя синтез соматолиберина и соматостатина и секрецию СТГ.
Известно, что уровень инсулиноподобных факторов роста в сыворотке крови, главным образом, ИФР-1 является интегрированным показателем и коррелирует с содержанием СТГ, косвенно отражая его эндогенную секрецию. Содержание ИФР-1 и его основного связывающего белка 3-го типа (ИФРСБ-3) отражает не только абсолютный уровень СТГ в крови, но и его биологическую активность. Значения ИФР-1 в сыворотке крови являются более стабильным показателем, чем СТГ, и подвержены меньшим колебаниям в течение суток. Экспрессия рецепторов гормона роста и, следовательно, продукция ИФР-1 в печени зависят от возраста. Наиболее низкая концентрация ИФР-1, как и ИФРСБ-3, у детей отмечается в раннем возрасте, затем она постепенно повышается на 7-13% с каждым десятилетием жизни. Значительное увеличение уровней ИФР-1 и ИФРСБ-3 определяется у детей на фоне полового созревания, после чего происходит их постепенное снижение.
Соматотропная недостаточность характеризуется наиболее выраженной задержкой роста. Частота составляет от 1 : 10 000 до 1 : 15 000. Причины дефицита ГР разнообразны - повреждения гипоталамических или гипофизарных структур, нарушение периферической чувствительности к действию гормона в результате патологии рецепторного аппарата, синтез биологически неактивного ГР. Соматотропная недостаточность часто сочетается с выпадением других тропных гормонов гипофиза - пангипопитуитаризмом. Различают идиопатический и органический варианты заболевания.
При идиопатическом варианте признаков органического повреждения ЦНС нет, патологический процесс обычно формируется на уровне гипоталамических структур. Причиной, как правило, является мутация гена PROP1. У мальчиков заболевание встречается в 2-4 раза чаще, чем у девочек.
Дефицит тропных гормонов гипофиза обусловливает клинику данного состояния. На первый план выходят симптомы дефицита ГР с выраженной пропорциональной задержкой роста. Без терапии максимальный рост у взрослых людей не превышает 120 см у женщин и 130 у мужчин. При рождении и в первые месяцы жизни дети с соматотропной недостаточностью по данным физического развития практически не отличаются от здоровых детей. Задержка роста становится заметной на втором году жизни. Темпы роста замедляются, после 4 лет жизни дети прибавляют в год не более 2-3 см. «Костный» возраст отстает от хронологического более чем на 2 года.
Вследствие недоразвития костей черепа черты лица мелкие, характерно кукольное выражение лица. Волосы тонкие, голос высокий. Часто сопутствует вторичный избыток массы тела.
Для мальчиков характерен микропенис. Половое развитие задержано и наступает в сроки, когда «костный» возраст достигает пубертатного уровня.
У детей с дефицитом ГР имеется склонность к гипогликемическим состояниям (снижены процессы гликогенолиза). Гипогликемия у некоторых детей может быть первым признаком заболевания и нередко выявляется уже в период новорожденности.
У взрослых пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, помимо задержки роста, имеют место ожирение с абдоминальным типом распределения жира, снижение мышечной массы тела, остеопороз, гиперхолестеринемия и ранний атеросклероз, низкий уровень физической и интеллектуальной активности. Всё это в значительной степени ухудшает качество жизни больных.
Для органического варианта характерно повреждение гипоталамо-гипофизарной системы вследствие врожденных дефектов (аплазия или гипоплазия, септооптическая дисплазия, синдром пустого турецкого седла, аневризма) или деструктивных повреждений. Наиболее частая причина - врожденная опухоль (краниофарингеома). Наряду с задержкой роста у таких больных встречается неврологическая симптоматика, признаки повышения внутричерепного давления, ограничение полей зрения. По мере прогрессирования процесса и выпадения других тропных гормонов гипофиза появляются симптомы гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонадизма. Для данного заболевания характерен несахарный диабет, иногда транзиторный.
При изолированном дефиците ГР синтез тропных гормонов не нарушен, течение заболевания более легкое - рост взрослых больных несколько выше (у женщин - 125 см, у мужчин - 145 см), симптомов гипотиреоза нет, половое созревание наступает обычно на 2-4 года позже, но протекает нормально, больные, как правило, фертильны. «Костный» возраст отстает от хронологического, но дифференцировка костей скелета нарушается в меньшей степени, чем при пангипопитуитаризме. По окончании пубертатного периода зоны роста у больных закрываются.
Гормональная диагностика соматотропной недостаточности должна основываться на исследовании стимулированной секреции ГР. Однократное определение ГР в крови не имеет диагностического значения, так как синтезируемый в аденогипофизе гормон поступает эпизодически, в виде секреторных пиков. Поэтому даже у здоровых детей можно получить очень низкие показатели СТГ.
Для исследования спонтанной секреции ГР в крови, имитирующих физиологическую (базальную секрецию), предложены пробы с различными препаратами (инсулином, клонидином, L-аргинином, L-дофа и др.). Каждая проба имеет свои преимущества и недостатки. За норму приняты концентрация ГР 10 нг/мл и выше, концентрация от 7 до 10 нг/мл свидетельствует о частичной недостаточности ГР. Диагностическим уровнем для СТГ-дефицита является показатель ГР менее 7 нг/мл.
Проба с инсулином. Инсулин вводят внутривенно из расчета 0,075-0,1 ЕД на 1 кг массы тела с последующим определением уровня гликемии и СТГ каждые полчаса (0, 30, 60, 90, 120 мин; можно дополнительно взять пробы крови через 15 и 45 мин). При адекватной гипогликемии (содержание глюкозы в крови через 30 мин ниже 2,2 ммоль/л или 40 мг/ 100 мл), сопровождающейся слабостью, потливостью, у здоровых детей наблюдается подъем уровня СТГ выше 35-40 нг/мл, в то время как у больных с недостаточностью секреции гормона роста концентрация СТГ не поднимается выше 5 нг/мл. Пик выброса СТГ отмечается на 60-й минуте. Следует иметь в виду, что многие больные, страдающие недостаточностью секреции СТГ, имеют повышенную чувствительность к инсулину и у них при введении указанных доз инсулина может развиваться глубокая гипогликемия, для купирования которой необходимо вводить внутривенно глюкозу и гидрокортизон.
Проба с клонидином (клофелином). Клонидин относится к aльфа-адренергическим агонистам и является одним из самых сильных стимуляторов СТГ. Препарат назначают внутрь из расчета 0,15 мг/м2, пробы крови берут через каждые 30 минут (0, 30, 60, 90, 120, 150 мин). Пик выброса СТГ наблюдается на 90-120-й минуте после приема препарата. Клонидин можно назначать внутривенно из расчета 0,2 мкг на 1 кг массы тела. Инфузия проводится медленно в течение 10 минут. При этом максимальное высвобождение СТГ наблюдается на 30-й минуте. К побочным эффектам при проведении пробы относятся сонливость и артериальная гипотензия.
Проба с L-аргинином. L-аргинин монохлорид является одной из аминокислот, обладающих наиболее сильным стимулирующим влиянием на секрецию гормона роста. Для проведения пробы применяется 10%-ный раствор L-аргинина монохлорида, который вводят внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут. Взрослому вводится доза из расчета 30 г сухого порошка, а ребенку или больному, страдающему недостаточностью секреции СТГ, доза аргинина монохлорида определяется из расчета 0,5 г на 1 кг массы тела. Пробы крови берут через 30 минут в течение 3 часов (0, 30, 60, 90, 120, 150 мин).
Пик секреции СТГ наблюдается на 60-й минуте. В период инфузии аргинина могут наблюдаться умеренная гипогликемия и покраснение лица.
Проба с L-дофа. Дофаминергический агонист назначают внутрь из расчета 10 мг/кг (125 мг при массе тела 15 кг; 250 мг - при массе тела 17-29 кг и взрослым - 500 мг). Пробы крови берут через каждые 30 минут в течение 3 часов (0, 30, 60, 90, 120, 150 мин).