Владислав КОСАРЕВ, Сергей БАБАНОВ
Рациональность применения лекарственных средств во многом зависит от учета побочных и нежелательных эффектов лекарственной терапии. Так, исследование, проведенное в клинике Университета штата Юта (США), установило, что у 2, 43% из 22 тыс. больных выявлены нежелательные последствия применения фармакологических средств. Смертность в этой группе составила 3, 5% против 1% у остальных. Кроме того пребывание в больнице в таких случаях было в 1, 5-2 раза более длительным. В целом в США это соответствует приблизительно 14 тыс. смертям в год и экономическим потерям, которые сопоставимы с таковыми от сердечно-сосудистых заболеваний.
Побочной реакцией (ПР) является любая нежелательная или непредусмотренная реакция на лекарственный препарат, как правило, требующая лечения или изменения лекарственной терапии. По патогенезу побочные реакции подразделяются на фар-макодинамические, токсические, аллергические, псевдоаллергические, идиосинкратические, вторичные (например, суперинфекция), синдром отмены, вызванные лекарственным взаимодействием.
По тяжести побочные реакции подразделяются на:
1) фатальные (требующие реанимационных мероприятий - тяжелый анафилактический шок);
2) тяжелые (требующие интенсивной терапии - синдром Морганьи - Адамса - Стокса, синдром Лайела);
3) средней тяжести (требующие отмены препарата и проведения специальной терапии);
4) легкие (не требующие отмены препарата, проходящие самостоятельно или при снижении дозы).
По характеру развития побочные реакции могут быть предвиденными (фармако-динамичекие, псевдоаллергические, токсические, вторичные, синдром отмены, взаимодействие); непредвиденными (аллергические, идиосинкратические).
В России необходимость информирования о побочных реакциях установлена законодательно. Согласно требованию закона, все субъекты обращения ЛС должны сообщать о случаях побочных реакций Федеральному и региональным органам фармаконадзора. Кроме того, законом предусмотрена дисциплинарная, административная или уголовная ответственность за несообщение или сокрытие сведений о побочных реакциях.
Связь побочной реакции с предшествующим приемом лекарственного препарата может быть:
1) определенной, когда реакция возникла через четко очерченный временной промежуток после приема препарата и возобновляется при его повторном применении;
2) вероятной, когда реакция возникла после приема препарата и не могла быть вызвана приемом другого препарата или заболеванием, симптоматика побочной реакции исчезнет после отмены препарата;
3) возможной, когда реакция проявляется без четкой связи с приемом препарата и может иметь другую этиологию, не связанную с действием данного лекарственного препарата;
4) сомнительной, когда реакция вызвана, скорее всего, другой причиной.
Довольно широко используется определение степени достоверности взаимосвязи лекарство - побочная реакция методом На-ранжо (см. табл.).
Категории степеней достоверности взаимосвязи ПР - лекарство по шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определяются как:
- определенная (9 и более баллов);
- вероятная (5-8 баллов);
- возможная (1-4 балла);
- сомнительная (0 и менее баллов).
От побочной реакции следует отличать признаки передозировки препарата, обусловленные повышенной чувствительностью или избыточной дозой.
Среди побочных реакций лекарственной терапии выделяют также патологические лекарственные синдромы - наиболее известные, неблагоприятные и часто повторяющиеся реакции на лекарственные средства.
Адренергический криз. Синдром развивается на ингибиторы моноаминооксидазы - МАО (метамфетамин, группа гидразина, транилципромин, маклобемид, ниаламид). Обычно проявляется гипертоническим кризом, нередко ведущим к летальному исходу. Возникает, как правило, при комбинированном приеме ингибиторов МАО и продуктов, содержащих тирамин (например, сыр). При этом повышается артериальное давление, появляется одышка, нарушается сердечная деятельность (аритмии, трепетание желудочков), могут быть кровоизлияния и отек легких. Субъективно - чувство страха, головная боль, сердцебиение, слабость.
Алкогольный синдром плода. Вызывается транквилизаторами - производными бензодиазепина (диазепам, медазепам, бромазепам, лоразепам, нитразепам) при назначении их в первом триместре беременности. Клинически проявляется гипотонией, гипотермией, угнетением дыхания, тремором, беспокойством и судорогами новорожденных. Этот же синдром встречается у детей, рожденных от матерей, злоупотреблявших алкоголем во время беременности.
Амфетаминовый психоз. Синдром может развиваться при терапии некатехолами-новыми симптомиметиками (дексамфетамин, метамфетамин, бензамфетамин) депрессивных состояний. Освобождая катехоламины из мозга и тем самым стимулируя но-радренергические и дофаминергические рецепторы, амфетамины могут обусловливать развитие острого токсического психоза со зрительными галлюцинациями (обычно после 1-2 крайне высоких доз препарата). Психотический синдром неотличим от параноидной шизофрении с короткими периодами дезориентации, особенно он выражен у наркоманов. Нарушения зрения являются ведущими в развитии галлюцинаций, расстройств мышления и изменений схемы тела (они менее отчетливы, чем при шизофрении). Возможно появление атетозоподобных симптомов в виде странных движений лица и языка, подергивания верхних и нижних конечностей с непрекращающимися повторениями определенных действий.
Антикоагулянтный илеус (нехирургический острый живот) - редкое осложнение при терапии антикоагулянтами. В основе синдрома лежат ретроперитонеальные кровотечения, чаще - интрамуральные гематомы кишечника, иногда с сопутствующим кровоизлиянием в висцеральную брюшину. Клинически синдром напоминает картину острого аппендицита (боль в правой подвздошной области, умеренное напряжение брюшной стенки, симптомы раздражения брюшины). Пульс несколько учащен, нередко повышается температура, стул жидкий, с примесью крови. Пальпаторно иногда определяется уплотнение в правой подвздошной области за счет инфильтрации кишечной стенки и увеличения регионарных лимфатических узлов.
Аргироз развивается у лиц, длительно принимавших препараты, содержащие соли серебра, для лечения ожогов (сульфадиазин серебра), как антисептическое и противовоспалительное средство (нитрат серебра), при заболеваниях глаз (глазные капли с нитратом серебра), а также при самолечении заболеваний желудочно-кишечного тракта (концентрированные растворы, обычно получаемые путем «растворения» серебряных изделий методом гальваники). Возможен профессиональный генез заболевания. Медикаментозный аргироз проявляется дымчато-серым цветом кожи, слизистые оболочки голубого цвета (отложение частиц металлического серебра). Обычно местных воспалительных изменений и общей интоксикации аргироз не вызывает. Но у отдельных больных может развиваться нефропатия с гипонатриемией, гипокалиемией, гиперхлореми-ей, потерей минералов и витаминов, метгемоглобинемией.
Анальгетической нефропатии синдром. Развивается при использовании жаропонижающих анальгетиков в течение длительного времени (обычно более года). Особенно опасен фенацетин. Вызывают синдром также парацетамол, ацетилсалициловая кислота, антипирин. Клинически синдром проявляется лихорадкой, почечной коликой, головными болями, диспептическими расстройствами, дизурическими явлениями, гематурией. Анальгетическая не-фропатия, вызываемая ацетилсалициловой кислотой, может сопровождаться образованием пептических язв в желудочно-кишечном тракте. Вторично не исключено развитие инфекции мочевыводящих путей, иногда отмечаются подагра и изменение личности. При лабораторных исследованиях: протеинурия, лейкоцитурия, анемия. Если продолжать лечение анальгетиками, то развиваются гидронефроз, пиелонефроз, ги-пертензия, уремия. Прогноз неблагоприятный, но в нетяжелых случаях при своевременной отмене препаратов и адекватной симптоматической терапии нефропатия обратима.
В последние годы у больных нефропати-ей от анальгетиков обнаружены карциномы почечных лоханок и опухоли мочевого пузыря.
Бромизм. Синдром вызывают бромсодержащие препараты (карбамал, бромизо-вал, валокордин), применяемые как седативные средства, в том числе и при коронарной недостаточности.
На фоне нарушения функции нервной системы (головная боль, спутанность сознания, сонливость, атаксия, дизартрия) могут быть поражение кожи - пигментация незащищенных от солнца участков, угри, бромодерма (генерализованная угревая пятнистая, реже узловатая сыпь на коже лица, головы, нижних конечностей, спины, половых органов). Часто синдром проявляется насморком (ринит), слезотечением (конъюнктивит), влажным кашлем (бронхит). Иногда выявляются лекарственные стигмы: уже описанная бромодерма, а также коричневая окраска языка, слизистой оболочки рта, конъюнктив.
Бронхоспастический синдром. Это нарушение вентиляционной функции легких, связанное с бронхиальной обструкцией на прием некоторых препаратов из групп НПВС (ибупрофен, профенид), бета-адреноблокаторов (коргард, корданум), неингаляционных наркотиков (сомбревин), противоаллергических (пульмикорт), гистаминоблокаторов (низатидин), противопротозойных (пентакаринат), стимуляторов лейкопоэза (лейкомакс), цитостатиков (фторурацил), спазмолитиков (новиган). Опасен развитием или усугублением дыхательной недостаточности, которая может ухудшить состояние больного.
Висмутовая энцефалопатия. Синдром может развиваться при длительном применении препаратов висмута (бисмоверол, сольбис, бийохинол) для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, сифилиса. Клинически он проявляется спутанностью сознания, тремором, миоклоническими судорогами, скованностью, парастезиями, потерей интеллекта, нарушениями походки, психозами, галлюцинациями, бессонницей, конвульсиями. Ранние признаки висмутовой энцефалопатии расплывчаты: общая слабость, снижение работоспособности и психических функций (они могут выявляться в течение нескольких лет). Кроме неврологических и психических расстройств, у больных могут быть обесцвечивание зубов, голубая кайма на деснах, стоматиты, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, окрашивание кала в серый или черный цвет. При внутримышечном введении препарата могут появляться бородавки на коже. Описаны случаи висмутовой нефропатии.