В свою чергу, у хворих з ДХСМП, на відміну від пацієнтів без її клінічних ознак, відмічалися значніші зміни функціонального стану АНС. Так, нижчими були показники спектрального аналізу ВРС – VLF, LFі HF (відповідно 153,9±18,7, 139,2±24,2 і 121,6±21,5 мс2 проти 351,3±45,3, 375,7±52,2 і 460,5±72,4 мс2; P < 0,001). Як і були нижчими чинники його статистичного аналізу: SDNN, CV, RMSSD, pNN50 та вищою AMo (P < 0,001). Всі ці показники вірогідно погіршувалися разом з прогресуванням ДХСМП від часу її виникнення паралельно порушенню проведення імпульсу по нервах до різко вираженої її стадії з появою при цьому симпато-вагального дисбалансу – зниження індексу LF/HF з 1,144±0,158 до 0,505±0,105 (P < 0,01). Кореляційний аналіз показав, що існує позитивний зв’язок між показниками ВРС стану АНС – SDNN, RMSSD, pNN50, TP, VLF, LF, HF і даними соматичного відділу нервової системи – ШПІ по великогомілковому і ліктьовому нервах (r= +0,47-0,64; P < 0,01).
Таким чином, результати обстеження вказують на існування тісного прямого зв’язку між різними стадіями доклінічного і клінічного розвитку ДКАН і ДХСМП, між темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів нервової системи у хворих на ЦД 1 типу, що може використовуватися для ранньої діагностики клінічно латентних автономних порушень на підставі існуючих маніфестних проявів ДХСМП. Виявлений зв’язок був нещодавно підтверджений іншим дослідженням [MarquesJ.I. etal., 2007].
Стан поліолового шляху обміну глюкози при діабеті і вплив на нього препарату унітіолу
Відомі дані, що накопичення у нервах і стінках судин сорбітолу, яке викликає морфологічні і функціональні порушення у нервових волокнах, відбувається на тлі не тільки підвищеної активності альдозоредуктази, але і пригнічення активності сорбітолдегідрогенази [YagihashiS. etal., 1990; LoveA., CotterM.A., CameronN.E., 1995], стали приводом вивчення впливу сірковмісного препарату унітіолу на активність останньої. Вибір препарату був обумовлений тим, що він є донатором сульфгідрильних груп [Гончаров Л.И., 1990], а сорбітолдегідрогеназа, як відомо, належить до ферментів, що містять сульфгідрильну групу в активному центрі.
Вивчення активності сорбітолдегідрогенази у 36 хворих на ЦД і вплив на неї препарату унітіолу показало, що на початку спостереження в групі пацієнтів, які надалі приймали унітіол і в групі, що не отримували лікування препаратом, активність її була знижена – відповідно, 28,0±1,9 та 30,5±1,9 нмоль субстрату/мг білка .хв, порівняно з даними здорових осіб – 41,2±1,6 нмоль субстрату/мг білка .хв (P < 0,001).
Після курсу лікування унітіолом активність сорбітолдегідрогенази у хворих підвищилася і досягла нормального рівня - 37,3±3,5 нмоль субстрату/мг білка .хв (P < 0,05); на відміну від них, у хворих, що не приймали унітіолу, активність сорбітолдегідрогенази не змінилася, залишившись зниженою – 30,9±2,9 нмоль субстрату/мг білка .хв (P > 0,1).
Подальше експериментальне вивчення впливу унітіолу на стан поліолового шляху, а саме, на вміст сорбітолу і активність альдозоредуктази показало, що у щурів з стрептозотоциновим діабетом відбувалося суттєве зростання активності альдозоредуктази до 75,3±6,7 нмоль субстрату/мг білка .хв проти 42,4±3,5 нмоль субстрату/мг білка .хв у контрольних тварин (Р < 0,01). При цьому спостерігалося значне, більш ніж у 10 разів, збільшення вмісту сорбітолу у сідничному нерві до 1,39±0,12 мкмоль/г тканини при 0,13±0,09 мкмоль/г тканини у контрольних тварин (Р < 0,001).
Застосування протягом 14 діб унітіолу в дозі 9 мг/кг маси тіла перешкоджало надмірному накопиченню сорбітолу у сідничному нерві діабетичних щурів: 1,01±0,07 мкмоль/г тканини проти 1,39±0,12 мкмоль/г тканини у тварин без унітіолу (Р < 0,05). При цьому суттєвої зміни активності альдозоредуктази не спостерігалося.
Таким чином, при діабеті спостерігається активація поліолового шляху обміну глюкози – суттєве накопичення сорбітолу у сідничному нерві на тлі підвищення активності альдозоредуктази та зниження активності сорбітолдегідрогенази. Унітіол, як показали результати роботи, позитивно діє на змінений при діабеті поліоловий шлях обміну глюкози, запобігаючи надмірному накопиченню сорбітолу у периферичних нервах. Це не було наслідком зміни активності ферменту першої ланки поліолового шляху – альдозоредуктази, тому що унітіол не мав на неї інгібуючого впливу, а пов’язане зі збільшенням катаболізму сорбітолу на тлі підвищення активності ферменту другої ланки – сорбітолдегідрогенази.
Вплив унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДКАН у хворих на ЦД 1 типу
Вивчення впливу сірковмісних препаратів унітіолу і подібного за властивостями препарату тіосульфату натрію на перебіг ДКАН у 91 хворого на ЦД 1 типу показало, що курси лікування вищезгаданими препаратами позитивно впливають на клінічну симптоматику автономної нейропатії, приводячи до зникнення майже у половини і зменшення у другої половини пацієнтів її клінічних ознак.
За результатами аналізу ВРС у хворих після курсу лікування унітіолом, на відміну від пацієнтів контрольної групи, відмічалося підвищення суттєво знижених до терапії загальної потужності спектра і всіх її складових компонентів – VLF, LF, HF та симпато-вагального індексу LF/HF(табл. 6).
Після лікування хворих тіосульфатом натрію також відбулося зростання знижених до цього TP, VLF, LF, HF(див. табл. 6).
Таблиця 6
Результати спектрального аналізу варіабельності серцевого ритму у хворих з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією на тлі терапії з унітіолом, тіосульфатом натрію або α-ліпоєвою кислотою і без них (M±m)
| Групиобстежених | TP, мс2 | VLF, мс2 | LF, мс2 | HF, мс2 | LF/HF |
| Здорові особи (n=40) | 1815,1±180,4 | 637,0±76,8 | 549,7±60,9 | 628,4±101,9 | 1,203±0,133 |
| Контрольна група (n=16): на початку спостереженняв кінці спостереження | 52,1±8,2*49,3±9,8 | 33,7±6,4*28,5±6,3 | 3,9±0,8*3,3±0,9 | 12,9±2,4*14,2±2,2 | 0,535±0,053*0,464±0,049 |
| Основні групи: 1-а підгрупа (n=31): до унітіолу після лікування унітіолом | 43,8±5,4*130,8±25,0 aa | 21,6±3,1*72,0±11,4 aaa | 3,3±0,6*11,1±2,3 aa | 17,8±2,5*45,5±13,0 a | 0,421±0,035*0,546±0,036 a |
| 2-а підгрупа (n=20): до тіосульфату натрію після терапії тіосульфатом натрію | 59,9±10,1*122,9±24,8 a | 36,6±7,9*72,3±14,3 a | 4,6±0,9*11,2±3,0 a | 15,4±2,3*25,7±4,3 a | 0,538±0,049*0,612±0,074 |
| 3-а підгрупа (n=24): до α-ліпоєвої кислоти після лікування α-ліпоєвою кислотою | 35,6±6,5*105,7±19,6 aa | 21,3±4,5*68,9±14,3 aa | 2,3±0,5*8,1±1,8 aa | 11,1±2,0*22,1±3,7 a | 0,459±0,035*0,573±0,064 |
Примітки: 1.* - Р <0,001- у порівнянні з показниками здорових осіб;
2. a- Р < 0,05, aa - Р < 0,01, aaа- Р < 0,001 - у порівнянні з показниками хворих долікування.
Проведений для порівняння курс терапії відомим у лікуванні ДКАН препаратом – α-ліпоєвою кислотою – привів до поліпшення клінічної симптоматики ДКАН: зникнення у половини хворих і зменшення у решти пацієнтів її клінічних проявів.
За даними аналізу ВРС, після лікування хворих α-ліпоєвою кислотою відбулося підвищення TP, VLF, LF, HF(див. табл. 6).
У контрольній групі хворих, що отримували лише інсулінотерапію, тільки у 5 пацієнтів зменшилася загальна слабкість. Змін у них об'єктивних даних вегетативного статусу не відмічено (див. табл.6).
Враховуючи сучасну точку зору на природу формування спектральних компонентів ВРС, отримані результати свідчать, що у хворих з ДКАН під впливом унітіолу і тіосульфату натрію, як і після α-ліпоєвої кислоти, відбувається підвищення функціональної активності симпатичного і парасимпатичного відділів АНС та церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції.
Таким чином, вивчення впливу унітіолу і тіосульфату натрію на перебіг ДКАН показало, що курс лікування кожним з них позитивно впливає на її клінічну симптоматику і функціональний стан АНС. Порівняльний аналіз ефективності впливу на перебіг ДКАН унітіолу, тіосульфату натрію, α-ліпоєвої кислоти свідчить, що лікування кожним з них супроводжується практично однаковим клінічним ефектом та динамікою об’єктивних показників стану АНС і, що за терапевтичною ефективністю унітіол і тіосульфат натрію не поступаються відомому в її лікуванні препарату – α-ліпоєвій кислоті.
Вплив унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН з холецистопарезом у хворих на ЦД 1 типу
Дослідження впливу препаратів унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислотина перебіг ДШКАН, проведене у 63хворих на ЦД 1 типу з холецистопарезом показало, що курси лікування згаданими препаратами позитивно впливають на її перебіг. Так, після курсу терапії унітіолом спостерігалася позитивна динаміка клінічної симптоматики ДШКАН – у всіх хворих зникли біль та відчуття важкості у правій підреберній ділянці, нудота, блювання. У 12 з 15 хворих, які приймали унітіол, спостерігалася нормалізація випорожнення. У решти пацієнтів значно зменшилися диспептичні явища.
За даними ультразвукової холецистографії, після лікування з унітіолом зареєстроване підвищення, зниженої до лікування, скоротливої активності жовчного міхура. Відсоток його скорочення суттєво виріс на 15-, 30-, 40- та 60-й хв після жовчогінного сніданку (табл. 7). При цьому спостерігалося зменшення залишкового об’єму жовчного міхура з 14,3±2,1 см3 до 8,0±1,4 см3 (Р < 0,05).
Після курсу лікування тіосульфатом натрію також спостерігалася позитивна динаміка клінічної симптоматики ДШКАН. Так, у всіх хворих зникли біль та відчуття важкості у правій підреберній ділянці, нудота, блювання. У 11 з 15 хворих лікування привело до нормалізації випорожнення. У решти 4 хворих значно зменшилися диспептичні явища.