К настоящему времени накоплен значительный опыт, свидетельствующий о том, что многие лекарственные средства могут оказывать неблагоприятное воздействие на развивающийся плод и новорожденных. Наибольшую опасность представляют тератогенные эффекты препаратов, под которыми понимают развитие врожденных уродств у плода.
Лекарства могут оказывать влияние на плод на всех сроках беременности, но больше всего достоверных данных получено при изучении их влияния в период органогенеза (18-55 дней) и период роста и развития плода (свыше 56 дней).
К сожалению, тератогенные эффекты у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных. Например, талидомид, снотворное средство, которое очень широко назначалось беременным женщинам во всем мире, является истинным тератогеном. Однако в исследованиях на животных не было выявлено тератогенных свойств препарата.
Кроме того, выявление этих серьезных осложнений лекарственной терапии затруднено тем, что имеется определенный естественный фон аномалий развития плода, связанных с другими причинами (вирусные инфекции, экология, алкоголизм и др.).
Врожденные уродства регистрируются приблизительно у 1-2% новорожденных. Очевидно, что выявление тератогенных свойств у препарата наиболее вероятно тогда, когда врожденные уродства возникают часто, когда они необычны или тяжелы. Также очевидно, что лекарственные средства с низкой тератогенной активностью, действие которых реализуется на практике редко или вызывают незначительные нарушения, остаются незамеченными и неучтенными.
Существует очень много препаратов, которые потенциально опасны с точки зрения тератогенеза, и их действие может проявляться при наличии определенных благоприятствующих факторов. В этой связи важно при назначении лекарства женщинам детородного периода очень серьезно отнестись к оценке соотношения пользы и риска назначаемого препарата в период беременности. Не менее важным является также исключение беременности при назначении препаратов с тератогенными свойствами.
Основываясь на данных, полученных на людях и, в большей степени, на животных, лекарственные средства в настоящее время классифицируются по степени риска для плода в ряде стран (США, Австралия) на категории от А (безопасные) до D (противопоказанные в период беременности). Выделяют также категорию Х, куда входят препараты, абсолютно противопоказанные беременным женщинам. Доказано, что препараты категории Х не обладают достаточным терапевтическим эффектом у женщин, и риск их применения превышает пользу (табл. 1).
Препараты, относящиеся к категории D (табл. 2), оказывают необходимое терапевтическое действие, но предпочтение в определенных ситуациях следует отдать другим препаратам со сходными фармакологическими свойствами и только в редких, чрезвычайных обстоятельствах препараты этой категории могут быть назначены беременным.
Например, известно, что все противосудорожные препараты тератогенны. Этот факт свидетельствует о необходимости ограничить применение препаратов этой группы беременным.
Однако нельзя не учитывать и то, что и сами эпилептические судороги без лекарственной коррекции могут иметь нежелательные последствия для плода.
табл.1 Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные в период беременности (категория X)
Поданным Lock and Kacev (1988), Schardеin and Kеller (1989), Kacev and Lock (1990), Cordero (1990), Kauffman (1990), Kacev (1993)
| Лекарства | Последствия для плода |
| Аминоптерин | Множественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии черепно-лицевого отдела, смерть плода |
| Андрогены | Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудистой системы |
| Диэтилстилбестрол | Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, пениса, гипотрофия яичек |
| Стрептомицин | Глухота |
| Дисульфирам | Спонтанные аборты, расщепление конечностей, косолапость |
| Эрготамин | Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС |
| Эстрогены | Врожденные дефекты сердца, феминизация мужского плода, аномалии сосудов |
| Газовые анестетики(галотан) | Спонтанные аборты |
| Иод131 | Кретинизм, гипотиреоз |
| Метилтестостерон | Маскулинизация женского плода |
| Прогестины | Маскулинизация женского плода, увеличение клитора, пояснично-крестцовое сращение |
| Хинин | Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода |
| Талидомид | Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и желудочно-кишечного тракта |
| Триметадон | Характерное лицо (V-образные брови и низко поставленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка психического развития |
| Ретиноиды (изотретиноин, роанккутан, этретинат, тигазон, ацитретин) | Аномалии конечностей, черепно-лицевых отделов, аномалии сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин |
табл.2 Лекарственные средства, обладающие тератогенным действием (категория D)
| Лекарства | Последствия для плода |
| Антибиотики | |
| Стрептомицин | Ототоксичность |
| Тетрациклин | Дисколорация зубов, гипоплазия зубной эмали |
| Антидепрессанты | |
| Литий | Врожденные заболевания сердца, зоб, гипотония, неонатальный цианоз |
| Диазепам | Гипотермия, гипотония, раздвоение и аномалии конечностей |
| Имипрамин | Нарушения со стороны органов дыхания, дефекты конечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный дистресс-синдром |
| Нортриптилин | Неонатальный дистресс-синдром, цианоз, гипертония, тремор, задержка мочи |
| Аналгетики | |
| Аспирин | Неонатальное кровотечение, внутричерепное кровотечение у недоношенных, стойкая гипертензия легочной артерии |
| Индометацин | Неонатальная гипертензия легочных артерий, нарушение сердечно- легочной адаптации, смерть плода |
| Антикоагулянты | |
| Варфарин | Эмбриопатия, задержка развития, атрофия зрительного нерва, судороги, кровотечение, приводящее к летальному исходу |
| Противосудорожные | |
| Фенобарбитал | Ухудшение слуха, угнетение ЦНС, анемия, тремор, синдром отмены, гипертензия |
| Фенитоин | Аномалии конечностей и черепно-лицевого отдела, задержка умственного развития, врожденные заболевания сердца, кровотечения |
| Вальпроат натрия | Расщелина позвоночника |
| Этосуксимид | Монголоидная внешность, короткая шея, лишний сосок, задержка развития, дермоидная фистула |
| Гипотензивные | |
| Хлоротиазид | Холестаз, панкреатит |
| Резерпин | Гиперемия слизистой носа, летаргия, гипотермия, брадикардия |
| Противомалярийные | |
| Хлорохин | Ототоксичность |
| Противоопухолевые | |
| Азатиопирин | Стеноз легких, полидактилия, лицевой дисморфогенез |
| Бусульфан | Задержка внутриутробного и послеродового развития, помутнение роговицы |
| Хлорамбуцил | Нарушения функции почек |
| 5-фторурацил | Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела |
| Колхицин | Спонтанные аборты, трисомия 21 |
| Меркаптопурин | Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела |
| Метотрексат | Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа, аборты, задержка послеродового развития |
| Винкристин | Маленький плод, неправильное положение плода |
| Антитиреоидные | |
| Метимазол | Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой части головы |
| Гипогликемические | |
| Хлорпропамид | Частые пороки развития, гипогликемия |
| Транквилизаторы | |
| Хлордиазепо-ксид | Депрессия, полусознательное состояние, синдром абстиненции гипервозбудимость |
| Мепробамат | Врожденные дефекты сердца, синдром абстиненции, пороки диафрагмы |
| Витамины | |
| Витамин А в дозах свыше 10.000 МЕ в сутки | Дефекты сердечно-сосудистой системы, ушных раковин и др. |
Поданным Lock ond Kacev (1988), Schardein and Keller (1989), Kacev and Lock (1990), de Vires et al. (1993), Farrar and Blumer (1991), Cordero (1990)
Проблемы, связанные с выбором лекарств для лечения беременных женщин
Помимо влияния препаратов на организм матери и плода, следует учитывать и влияние самой беременности на фармакокинетику препаратов (всасывание, распределение и выведение), что сопряжено с изменением их зффектов. Так, замедление моторики желудочно-кишечного тракта в последние месяцы беременности может приводить либо к увеличению всасываемости плохо растворимых препаратов (например таких, как дигоксин), либо к уменьшению всасываемости тех препаратов, которые метаболизируются в стенке желудочно-кишечного тракта (например, хлорпромазина).
Известно, что в последний триместр беременности значительно увеличивается объем (на 50%) внеклеточной жидкости, концентрация белков плазмы падает приблизительно на 20%, а концентрация кислого альфа-гликопротеина увеличивается приблизительно на 40%. Эти изменения усиливаются в состоянии преэклампсии. Все это приводит к тому, что в последнем триместре беременности содержание одних препаратов в крови значительно увеличивается, а других -- снижается, что в конечном итоге изменяет предполагаемый зффект препаратов, например таких, как диазепам, фенитоин, вальпроат натрия.