Практическая значимость:
Полученные результаты исследования полиморфизма генов-кандидатов туберкулеза представляются важными для формирования представлений о взаимосвязи особенностей генофондных параметров популяции с закономерностями распространения этого инфекционного заболевания, позволяют глубже проникнуть в фундаментальные механизмы иммунитета и патологии ТБ. Сведения о вкладе полиморфизма исследованных генетических маркеров в формирование вариабельности подверженности к этому заболеванию, а также в определение различий клинических проявлений болезни, могут быть использованы при организации профилактических и лечебных мероприятий. Полученные данные могут быть полезны в уточнении стратегии формирования групп риска по заболеванию туберкулезом.
1. Обзор литературы
1.1 Роль наследственных факторов в возникновении и развитии туберкулеза
Туберкулез известен с глубокой древности. Об этом свидетельствуют многочисленные литературные данные и исторические факты. Научные материалы палеонтологов указывают на древний возраст микобактериальной инфекции. На костях древнеегипетских мумий эпохи бронзы удалось обнаружить несколько бесспорных туберкулезных поражений. Большая заслуга в этом принадлежит английскому исследователю Арманду Рафферу (1921) [Холмовская М.Б., 1997].
Некоторые признаки легочной чахотки описаны в египетских папирусах, а так же в произведениях древнейших китайских ученых и в священных книгах индусов [Хоменко А.Г., 1990]. Уже в те времена исследователи пытались объяснить вопрос, который интересовал многих. Почему некоторые люди более подвержены туберкулезу, чем другие?
Решалась эта проблема различными учеными по-разному, в зависимости от уровня знаний в тот или иной период человеческой истории. Гиппократ, а так же его современники считали туберкулез наследственной болезнью: "Некоторые – более устойчивы в болезнях, другие совершенно не способны им противостоять. Как от родителей эпилептиков рождаются дети-эпилептики, так от чахоточных рождаются дети предрасположенные к чахотке" [Цит. по Рабухин А.Е., 1959].
Однако уже в те времена высказывалась мысль о заразности легочной чахотки. Так в Персии, по свидетельству Геродонта, обычно изолировали не только "прокаженных, но и чахоточных и золотушных" больных, запрещали им оставаться в городах и поддерживать какую-либо связь с окружающим населением [Рабухин А.Е., 1948].
С открытием возбудителя туберкулеза роль наследственности при этом заболевании фактически перестала признаваться. В течение длительного времени во фтизиатрии основное внимание уделялось изучению возбудителя болезни, патологических изменений и их клинических проявлений.
В настоящее время общепризнанно, что этиологическим фактором туберкулеза являются микобактерии туберкулеза (МБТ). Туберкулез – инфекционное заболевание, которое отличается преимущественно хроническим течением различных клинических форм, своеобразием специфических иммунологических и морфологических проявлений. Однако проникновение в организм возбудителя туберкулеза является необходимым, но недостаточным условием для развития болезни. В патогенезе туберкулеза немаловажную роль играют так называемые способствующие факторы. К таким факторам относят некоторые свойства макроорганизма (пол, возраст, сопутствующие заболевания, общая реактивность организма и т.д.), вирулентность микобактерии туберкулеза и массивность инфицирования, а также воздействие внешней среды (неблагоприятная микросоциальная среда, социально-гигиенические факторы и низкий экономический уровень жизни), при котором происходит инфицирование. Иногда роль сопутствующих факторов в этиологии туберкулеза выступает на первое место [Давыдовский И.В., 1962].
Несомненно, что семейное накопление туберкулеза обусловлено общностью внешнесредовых факторов, воздействующих на каждого члена семьи. Но даже в условиях тесного семейного контакта с бактериовыделителем не все члены семьи заболевают туберкулезом. Если проследить историю взаимодействия человеческой популяции с возбудителями инфекционных болезней, то можно заметить, что эпидемии особо опасных заболеваний не заканчивались полным вымиранием. Выживали индивиды - возможно, носители определенных генетических систем, имеющих отношение к сопротивляемости соответствующим инфекциям [Хоменко А.Г., 1990].
Туберкулез отличается клиническим полиморфизмом, что проявляется различными формами заболевания – от малых с бессимптомным течением до обширных деструктивных процессов в легких с выраженной клинической картиной, а также наличием туберкулезного процесса различной локализации в других органах [Пузик В.И. и др., 1973]. По-видимому, причины такого разнообразия проявлений туберкулеза могут определяться не только неблагоприятным сочетанием внешних факторов, но и внутренними, наследственными причинами.
Степень влияния наследственных факторов на возникновение и течение болезни при разной патологии неодинакова. В одних случаях генетически могут быть детерминированы несовместимые с жизнью дефекты, в других – речь может идти об одном из многих компонентов патогенеза заболевания.
Чувствительность к туберкулезу у разных видов животных существенно варьирует: от врожденной резистентности крыс, до крайней подверженности у морских свинок. Кроме того, существуют внутривидовые отличия в подверженности к данному заболеванию [Гамалея Н.Ф., 1939; Авербах М.М. и др., 1980; Сабадаш Е.В. и др., 2002].
Аналогичным образом человеческая популяция проявляет врожденную относительную резистентность к туберкулезу [Апт А.С. и др., 1982; Авербах М.М. и др., 1982; Мороз А.М., 1984]. Благодаря этому заболевает лишь малая часть инфицированных МБТ, в то время как по данным ВОЗ инфицируется практически каждый третий житель планеты. Подобная избирательность свидетельствует о том, что не все члены популяции в равной степени подвержены туберкулезу.
Исследуя группу больных туберкулезом методом изучения их родословных, В. Г. Штефко (1930) провел параллели между конституциональными признаками и заболеванием. Так же он установил различное течение болезни у лиц разной национальности. Полученные данные позволили предположить существование наследственной предрасположенности к туберкулезу.
Выявление при профилактических флюрографических обследованиях рентгенположительных лиц с зажившими элементами перенесенной первичной инфекции, у которых наступило спонтанное излечение, также свидетельствует о том, что не все люди в равной степени подвержены заболеванию туберкулезом в условиях заражения микобактериями туберкулеза.
Б. А. Березовский и соавт. (1986) провели анализ частоты болезни среди родственников больных туберкулезом, не находившихся в контакте с последними, а также в контрольной группе здоровых лиц. Полученные результаты выявили достоверные различия в сравниваемых группах, при этом частота туберкулеза среди родителей и сибсов пробанда более чем в 5 раз превышала таковую в популяции. На основании этих данных было сделано предположение, что наряду с известными, достаточно изученными причинами возникновения туберкулеза легких определенное значение в его развитии имеют генетические факторы.
Анализ 33 больных рецидивирующим туберкулезом с бактериовыделением после завершенной химиотерапии показал, что из 25 лиц находившихся с этими больными в контакте, 5 остались неинфицированными. В тоже время среди остальных туберкулинположительных лиц из контакта не отмечено случаев заболевания туберкулезом [Golli V. et al., 1981].
Сходные результаты получили и другие авторы, наблюдавшие за лицами из семейного контакта с 458 больными туберкулезом в течение 4 лет после выявления источника инфекции. Всего за 4 года было выявлено, что среди 1250 лиц из семейного контакта заболели лишь 48 из них преимущественно на 1-ом и 2-ом году наблюдения [Kameda K. et al., 1983].
H. Hara и соавторы (1982) приводят данные о том, что из 28 человек, находящихся в контакте с бациллярными больными, лишь у 6 на протяжении 2,5 лет был установлен туберкулез.
Под руководством академика РАМН А. Г. Хоменко было осуществлено комплексное генетико-эпидемиологическое исследование, в котором принимали участие 522 многодетные семьи узбекской, туркменской, молдавской этнических групп. Задача данного исследования сводилась к определению коэффициента наследуемости (подверженности, предрасположенности). Для этого обследовали более 5000 родственников первой и второй степени родства по отношению к пробандам, которые страдали туберкулезом легких.
Результаты исследования установили семейное накопление туберкулеза среди различных групп родственников разной степени родства. При этом в семьях пробандов, которые болели деструктивным туберкулезом легких и являлись бактериовыделителями, частота туберкулеза среди родственников первой степени родства значительно превышала частоту заболевания среди населения не только при наличии семейного контакта (в 7,2 раза), но и при отсутствии тесного семейного контакта (в 5 раз). Кроме того, аналогичным образом во всех обследованных этнических группах в семьях родственников первой степени родства, где пробанды болели недеструктивными формами туберкулеза без бактериовыделения, частота туберкулеза легких в 4,3 раза превышала частоту заболевания среди населения сопоставимого возраста [Чуканова В. П. и др., 2001].