Ассоциации иммуногенетической системы HLA с развитием туберкулеза (стр. 1 из 8)
Федеральное агентство по образованию РФ
Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
Курсовая работа по иммунологии
на ТЕМУ: "Ассоциации иммуногенетической системы HLA с развитием туберкулёза"
Челябинск 2006
СОДЕРЖАНИЕ
Введение
Глава 1. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека
Глава 2. Ассоциация туберкулёза с различными генетическими факторами
Глава 3. Персистентные бактериальные инфекции: интерфейс патогена и иммунная система хозяина
3.1 Персистентные микобактериальные инфекции
3.2 Выживание микобактерий
3.3 Выживание внутри макрофагов
3.4 Иммунный ответ на персистирующие микобактерии
Глава 4. CD-1 и CD-1-рестриктированные Т-клетки при инфекциях, вызванных внутриклеточными бактериями
4.1 Атигенпрезентующие молекулы
4.2 Презентация микобактериальных липидов группой ICD1 молекул
4.3 Внутриклеточная локализация CD1 молекул
4.4 Рецептор для транспорта АГ
4.5 CD1d и NКТ-клетки при инфекциях
4.6 αGalCer специфически активирует CD1diNКТ-клетками
Глава 5. Отличительные частоты генотипа цитокинов среди канадских аборигенов и кавказских популяций
Глава 6. Ассоциация туберкулёза со специфичностями гена HLA-DR-B1 в различных регионах Тувы
Глава 7. Распределение антигенов комплекса HLA у больных туберкулёзом и здоровых лиц в татарской популяции
Заключение
Приложения
Список литературы
ВВЕДЕНИЕ
Туберкулез является проблемой мирового масштаба. По данным ВОЗ, одна треть населения мира инфицирована Mycobacteriumtuberculosis. В 1998 году было зарегистрировано 8 млн. новых случаев клинического туберкулеза и 1,9 млн. смертей от заболевания. Ожидается, что к 2010 году в мире будет около 1 млрд. вновь инфицированных, более 200 млн. заболевших, а 70 млн. – умрет от туберкулеза. В России ежегодно инфицируется около 9 тыс. детей (что на порядок выше, чем в других развитых странах), а число больных в 1997 г. по сравнению с 1991 г. возросло в 2,5 раза.
Следует отметить, что не все индивиды после контакта с M. tuberculosis становятся инфицированными. Клинические признаки туберкулеза проявляются только у 10 % инфицированных. В настоящее время стало понятно, что развитие инфекции M. tuberculosis и клинический туберкулез обусловлено сложным взаимодействием между биологическими свойствами самого инфекционного агента, средовыми факторами и физиологической индивидуальностью человека.
У большинства людей сразу же после инфекции M. tuberculosis развивается эффективный иммунный ответ, ограничивающий распространение агента. Менее 10 % инфицированных, у которых развивается заболевание, имеют идентифицируемые факторы риска, такие как диабет, СПИД, пожилой возраст. У остальных заболевших развитие туберкулеза, по-видимому, обусловлено комплексных взаимодействием генетических и средовых факторов.
Для каждой популяции мира были обнаружены свои особенности в частотах антигенов HLA и характерные для данной популяции ассоциации с восприимчивостью (или резистентностью) к туберкулёзу лёгких. Поэтому задачей моей курсовой было исследование источников литературы по данной теме и сравнение результатов, полученных в разных опытах.
Глава 1. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека
Регуляция иммунного ответа является одной из основных физиологических функций организма. Эта функция принадлежит генам главного комплекса гистосовместимости человека. При этом следует принять во внимание, что само это название отражает скорее историю открытия данной генетической системы, чем ее основную функцию. Дело в том, что история открытия первых продуктов генов главного комплекса гистосовместимости человека, называемых антигенами HLA (от Humanleucocyteantigens), связана именно с появлением и развитием трансплантационной иммунологии, когдавозникла необходимость подбора тканесовместимых пар донор и реципиент. Сегодня же мы знаем, что роль системы HLA в отторжении трансплантата является лишь одной из частных физиологических функций этой системы, а основная же ее функция — это регуляция иммунного ответа. В 80-x голах даже дискутировался вопрос о переименовании системы HLА в главный комплекс генов иммунного ответа человека, но учитывая, что старое историческое название давно укоренилось среди иcследователей, решено было не менять его.
По современным представлениям система HLA. обеспечивая регуляцию иммунного ответа, осуществляет такие важнейшие физиологические функций, как взаимодействие всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных, в том числе измененных собственных, клеток, запуск и реализацию иммунного ответа и в целом обеспечивает выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии [19].
Все многообразие указанных функций обеспечивается строением главного комплекса гистосовместимости.
Система HLA, открытая более 40 лет назад, по-прежнему остается одной из самых сложных, наиболее хорошо изученных и вместе с тем загадочных генетических структур в геноме человека.
Представления о строении системы HLA развивались и развиваются в течение всего периода ее изучения, однако, за последние годы произошел качественный скачок в развитии этой проблемы. Раньше, когда основным объектом исследовании могли служить только белки — антигены HLA, представления о комплексе генов HLA могли формироваться в основном на анализе косвенных данных, включающих изучение антигенов HLA в популяциях, в семейном анализе, реакциях, субстратом которых были антигены HLA, и т. д. Теперь благодаря развитию молекулярной генетики и иммунохимии появилась возможность не только проводить тонкий анализ антигенов HLA, но и изучить сами гены HLА.
Прежде чем перейти к непосредственному описанию строении генов HLA, следует отметить, что внедрение в исследования системы HLA молекулярно-генетических методов не только позволило конкретизировать представления о системе HLA, но и значительно расширило представления о ее полиморфизме, при этом были открыты многие новые аллели классов I, II и III, и общее количество только известных специфичностей HLA классов I и II увеличилось более чем в 6 раз. Аллельные варианты HLA классов I и II входят в несколько генетических локусов, Так, в классе I имеется 3 локуса HLA: А, В и С. Также к антигенам HLA класса относятся гены локуса MIC - МНС class I chain-related genes (MIC-A и MIC-B). Антигены MIC обладают способностью связывать пептиды и другие короткие лиганды. В настоящее время неясно, являются ли MIС-антигены более древними либо, напротив, происходят от типичных антигенов класса I.В последнее время обнаружено, что антигены MIC-A участвуют в активации взаимодействия ТсR-молекулы МНС в развитии T-клеточно-опосредованной цитотоксичиости и активности НК-клеток, тем самым, в частности, играя роль в обеспечении противоракового иммунитета.
В классе II основными локусами HLА являются DR, DQ и DP, а также открытые в более позднее время DM, LMP и ТАР. Три последних локуса обеспечивают такие важнейшие функции, как процессииг и экспрессия антигенов HLA на поверхности клеток. Класс III включает в себя гены, кодирующие факторы комплемента, фактор некроза опухолей и некоторые другие.
Физиологическая функция аллелей и кодируемых ими антигенов HLA, относящихся к различным классам HLA, в значительной степени различается. Так, антигены HLA классов I и II принимают участие во взаимодействии между иммунокомпетентными клетками в процессе иммунного ответа. Но антигенам класса I принадлежит также и физиологическая функция обеспечения взаимодействия между всеми другими ядросодержащими клетками организма, вплоть до взаимодействия нейрон-синапс. Тем самым с помощью системы HLA обеспечивается целостное функционирование не только иммунной системы человека, но и организма в целом [19].
Что касается обеспечения развития самого иммунного ответа, то роль антигенов системы HLA здесь первостепенна. Дело в том, что именно молекулы антигенов HLA обеспечивают презентацию, т. е. представление иммунодоминантных пептидов, являющихся продуктом внутриклеточного протеолиза чужеродных антигенов, против которых и будет индуцирован, а затем и разовьётся иммунный ответ. Этой функции антигенов системы НLA способствует само строение ее молекул, которое, несмотря на выраженное различие в структуре молекулы антигенов HLA классов I и II, позволяет образовать на внешнем ее конце так называемую пептидсвязывающую бороздку, в которой и удерживается представляемый для распознавания пептид.
Общим для антигенов классов I и II является следующее. Антиген представляющая клетка осуществляет свое специфическое взаимодействие, представляя пептид в контексте собственной HLA-молекулы, идентичной таковой на клетке, воспринимающей информацию. Именно за открытие этого феномена, названного феноменом двойного распознавания, Цинкернагель и Догерти получили Нобелевскую премию. Действительно, этот феномен явился ключевым моментом и понимании основ физиологической регуляции иммунного ответа. Антигены HLA класса II обеспечивают взаимодействие антигенпрезентирующей клетки с Т-хелпером, а антигены HLА класса I - с Т-эффектором/киллером. Помогают им в этом различные молекулы корецепторы — CD4 для Т-хелперов и CD8 для Т-киллеров. Естественно, что различным явится и эффект этого взаимодействия. Так, распознавание пептидов в контексте молекулы HLA класса II ведет к формированию популяции Тх1 и Тх2-клеток, одни из которых индуцируют развитие гуморального иммунного ответа, а другие, явятся необходимым компонентом в индукции Т-киллеров. Что же касается антигенов гистосовместимости класса I, то Т-киллер, индуцированный против иммунодоминантного пептида, экспрессированного на поверхности клеток-мишеней в контексте антигенов HLA класса I, идентичного таковым, экспрессированным на Т-киллере, уничтожит их.