Микровезикулярный стеатоз способны вызывать аспирин, тетрациклины, изониазид, гидразин, аминептин, тианептин, амиодарон, пергексилин, желчные кислоты, оротовая кислота, препараты ниацина, синтетические эстрогены, тиклопидин и многие другие лекарства [Sarich T.C. et al., 1996; Fromenty B., Pessayre D., 1997 Su G.M. et al., 1999; Remy A.J. et al., 1999].
Большую группу лекарств, способных вызвать стеатоз, составляют препараты, используемые в лечении СПИДа и вирусных гепатитов – зидовудин, ламивудин [terHofstedeH.J.etal., 1998; SulkowskiM.S. et al., 2000]. Вальпроевая кислота вызывает поражение печени примерно у 11-20% пациентов, которое сопровождается безсимптомным повышением активности сывороточных трансаминаз и морфологически проявляется микровезикулярным стеатозом. Вальпроевая кислота способна ингибировать бета-окисление жирных кислот через истощение свободного коэнзима A и карнитина (поскольку вальпроевая кислота конкурирует в митохондриях за ферменты и кофакторы бета-окисления), что приводит нередко к фатальному поражению печени [Fromenty B., Pessayre D., 1997; Konig S.A., et al., 1999]. Очевидно нарушение бета-окисления жирных кислот не единственная причина тяжелого поражения печени. Образующийся при участии цитохромов подсемейства CYP4В реакционноспособный метаболит 2-пропил-4-пентеноевая кислота, способен истощать запасы восстановленного глутатиона, КоА и также является индуктором микровезикулярного стеатоза [BaillieTA., 1992 Kassahun K etal., 1994].
Терапия амиодароном осложняется поражениями печени довольно часто, от бессимптомного снижения функции печени у 15-55% больных до выраженных нарушений (желтуха, гепатомегалия, цирроз или хронический активный гепатит), иногда с летальным исходом. Наиболее частой гистологической основой амиодароновой гепототоксичности является микро- и макровезикулярный стеатоз [Flaharty K.K. etal., 1989; Lewis J.H., et al., 1990; Sturgill M.G., Lambert G.H., 1997 Iliopoulou A. etal., 1999]. Несколько реже развивается фосфолипидоз, который характеризуется аккумулированием комплексов фосфолипид-лекарство внутри лизосом гепатоцитов, клеток желчных путей, купферовских клеток.
Основной метаболит кетоконазола дез-N-ацетилкетоконазол также индуцирует накопление фосфолипидов и способен вызвать тяжелое поражение печени [Whitehouse L.W. etal., 1994; Findor J.A. etal., 1998].
Холестаз. Индуцированный ксенобиотиками холестаз является результатом нарушения продукции желчи и ее выведения. Индуцированный лекарствами холестаз имеет разнообразные проявления и включает нарушение гепатоцелюлярной секреции желчи (чистый холестаз или холестатический гепатит), обструкцию дуктул (холангиолит) или междольковых протоков (холангит), или внепеченочную обструкцию [Erlinger S., 1997]. Чистый холестаз без гепатита индуцируется, как правило, стероидами, а в остальных случаях холестаз чаще сопровождается явлениями некроза (апоптоза), воспалительной, аутоиммуной реакции [Erlinger S., 1997].
В основе холестаза лежит повреждение ксенобиотиками каналикулярных мембран и цитоскелета, ингибирование АТФ-зависимых транспортных механизмов, нарушение функции белков-транспортеров органических анионов, желчных кислот, Р-гликопротеина и белка множественной резистентности, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и глутатиона [Harada M., E.T. AL., 1994; Erlinger S., 1997; Kamisako T. et al., 1999 Suzuki H., 1999; Stieger B. et al., 2000; Bouchard G. et al., 2000]. Так, циклоспорин, рифампицин, глибенкламид, эстрогены тормозят транспорт желчных кислот транспортером Bsep, зависимый от АТФ [Kadmon M., et al., 1993; Stieger B. et al., 2000 Huang L., Smit J.W., Meijer D.K., Vore M., 2000]. Холестазу, как правило, сопутствует усиленный выход в желчь и кровь белков и ферментов каналикулярных мембран [Arrese M., Pizarro M., Solis N., Koenig C., Accatino L., 1995], что используется в диагностических целях, как например, определение активности гама-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы.
Типичными индукторами холестаза являются синтетические эстрогены и 17-замещенные стероиды. В клинической практике стероидный холестаз связан с приемом пероральных контрацептивов и анаболических стероидов [Dourakis S.P., Tolis G., 1998; Habscheid W., Abele U., Dahm H.H., 1999] и проявляется каналикулярным (канальцевым) холестазом [Wang C.K. et al., 1995; Sturgill M.G., Lambert G.H., 1997; Stieger B., et al., 2000]. Признаки системной гиперчувствительности и поражения печеночных клеток отсутствуют. Билиарный стаз преимущественно выражен в канальцах, поэтому не возникает воспаления или некроза. Повреждение обычно полностью восстанавливается через 2 месяца после отмены препарата. Риск развития стероидного холестаза выше у лиц, в анамнезе у которых была желтуха во время беременности.
Гепатоканаликулярный холестаз (паренхиматозно-канальцевый холестаз), развивающийся в результате реакции гиперчувствительности, характеризуется выраженным портальным воспалением и вторичным повреждением канальцев. Такое поражение печени, например, возникает у 1-2% больных, получавших аминазин. Аминазин и его 7,8-дигидрокси и 7-гидрокси метаболиты изменяют образование желчи через повреждение каналикулярных мембран и Na+/K+-ATФ-азы [Wang C.K. et al., 1995]. Иммунологический механизм развития этой токсической реакции подтверждается его редкой встречаемостью в популяции (<2%), внезапным началом (обычно на первом месяце терапии) и быстрым исчезновением симптомов после отмены препарата.
Применение каптоприла, эналаприла, лизиноприла и других ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента может осложняться холестатическим гепатитом, возможным механизмом которого, кроме идиопатической гиперчувствительности, являются изменения в метаболизме эйкозаноидов [HagleyM.T. et al., 1993; HurlimannR., et al., 1994]. Гепатотоксическое действие ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента требует метаболической их активации до токсических метаболитов при участии ферментов цитохрома Р450 [Jurima-Romet M., Huang H.S., 1993].
Паренхиматозно-канальцевый холестаз нередко является осложнением терапии амиодароном [ChangC.C., et al., 1999], применения пропоксифена и пропафенона [RosenbergW.M. et al., 1993; MondardiniA., et al., 1993], пироксикама [Poniachik J., et al., 1998], диклофенака [Hackstein H. et al., 1998].
Описаны десятки случаев выраженного холестаза после приема тиабендазола, часть из которых завершилась формированием микронодулярного цирроза [RoyM.A. et al., 1989; Eland I.A., et al., 1998].
Способны вызывать холестатический гепатит тиклопидин [GriecoA. et al., 1998], ранитидин [RamrakhianiS., et al., 1998], азатиоприн [RomagnuoloJ. et al., 1998] и другие противоопухолевые препараты [Полунина Т.Е., 1999], ингибиторы синтеза холестерина – симвастатин, правастатин [Bielecki J.W., et al., 1999]
Клавулановая кислота, входящая в состав антибиотика амоксиклава, эритромицин и другие макролиды, пенициллины также вызывает холестаз с системными проявлениями гиперчувствительности [Westphal J.F. et al., 1994; Nathani M.G. et al., 1998; Horn S. et al., 1999; Horn S., et al., 1999]. Противогрибковый препарат тербинафин вызывает холестатический гепатит [Vivas S., et al.,1997], как и иммунодепрессант циклоспорин [Chan F.K., Shaffer E.A.., 1997].
Причиной холестаза может быть склерозирующий холангит - прогрессирующий фиброз внутри- или внепеченочных желчных протоков, вследствие токсического повреждения ветвей печеночной артерии, кровоснабжающих желчные протоки. Это поражение обычно возникает при внутриартериальном введении цитостатических препаратов – 5-фтордезоксиуридина [Andrews J.C. et al., 1991], 5-фторурацила [Miyamoto S. et al., 1995], флоксуридина [Rougier P. et al., 1992]
Циклофосфамид, азатиоприн, бусульфан, мелфалан, тиотеф, этопозид, циклофосфамид и общее облучение способны индуцировать развитие вено-окклюзивной болезни [StylerM.J., etal., 1996; ZafraniE.S., 1997; AzoulayD., etal., 1998; CopelanE.A. etal., 2000 BearmanS.I., 2000]. Веноокклюзивные поражения стали серьезной проблемой при использовании цитостатической иммуносупрессивной терапии при пересадке костного мозга и встречаются с частотой 27-28% [Styler M.J., et al., 1996 Lee J.L., et al., 1999]. У части пациентов они явились причиной смерти, или потребовали оперативных вмешательств связанных с наложением портосистемных шунтов или пересадкой печени [Azoulay D., et al., 1998 Copelan E.A. et al., 2000]. Проблема осложняется отсутствием четких критериев позволяющих предвидеть развитие веноокклюзивной болезни у больных, нуждающихся в применении цитостатической терапии.
Способностью вызывать веноокклюзивную болезнь обладают некоторые пирролизидиновые алкалоиды растений, используемые в народной медицине или при приготовлении напитков, в частности монокроталин, сенецефиллин, алкалоиды гелиотропа, что в ряде стран Африки, Востока и Средней Азии является нередкой причиной тяжелых поражений печени у населения, включая синдром Бада-Киари [McDermott W.V. et al., 1994; Prakash A.S. et al., 1999; Steenkamp V. et al., 2000].