БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ КСЕНОБИОТИКОВ
Из миллионов известных химических веществ более 63 тысяч находятся в широком использовании, а около 55 тысяч соединений, в том числе и лекарства, представляют опасность для человека и животных. Ежегодно более 1 млн человек страдает от побочных эффектов фармакотерапии и около 180 тысяч умирают от них, экономический ущерб составляет более 136 млрд долларов в год [Holland E.G., Degruy F.V., 1997 (-1)]. Однако большинство побочных эффектов дозо-зависимы и вполне предсказуемы.
Многие ксенобиотики способны вызывать поражение печени. Так, в США у 2–5% больных, госпитализированных по поводу желтухи, впоследствии выявляется лекарственное поражение печени, а от 15 до 30% случаев фульминантной печеночной недостаточности и около 40% случаев острого гепатита у лиц старше 50 лет связано с приемом лекарств [Lewis J.H, 1999; Bass N.M, Ockner B.A.., 1996 (2,3)]. Распространенность лекарственных поражений печени неодинакова в разных странах и зависит от структуры употребления лекарств. В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 2,7% госпитализированных больных и на первом месте находятся противотуберкулезные препараты, затем антибактериальные, нестероидные противовоспалительные, гормональные, цитостатические, гипотензивные, антиаритмические средства [Т.Е. Полунина, 1999, (4)]. В Англии первое место в этиологии фульминантной печеночной недостаточности занимает передозировка парацетамола, оттесняя на второй план острые вирусные гепатиты [J.H. Plevris et al.,1998(5)]. В США ежегодно острые отравления парацетамолом, требующие госпитализации, регистрируются с частотой 29 на 100000 населения, в Израиле – 57, в Великобритании – 200 [F.V. Schiodt et al., 1997; G.R. Bond, L.K. Hite, 1999 (6, 7)]. При этом в 18-30% случаев токсичность парацетамола была связана с его приемом в терапевтических целях, в остальных случаях - с суицидальными попытками.
К сожалению, большинство токсических поражений печени протекает скрыто, клинически их трудно отличить от других заболеваний печени. Если лекарственное поражение печени вовремя не диагностировано и прием лекарств продолжается, тяжесть поражения многократно возрастает [Sturgill M.G., Lambert G.H., 1997 (8)]. Общая смертность при медикаментозном поражении печени составляет около 5% [Werth B, et al., 1993 (9)]. При отравлениях парацетамолом даже в относительно невысоких дозах (в среднем 4-12 г) смертность может достигать 19% [F.V. Schiodt et al., 1997 (6)].
Печень является главным органом метаболизма ксенобиотиков и подвержена их токсическому влиянию. Функциональной единицей печени является ацинус, состоящий из трех концентрических зон гепатоцитов, расположеных вокруг портальной триады (терминальная ветвь воротной вены, печеночная артериола и желчный проток). Гепатоциты 1 зоны, наиболее близкие к портальной триаде, более устойчивы к повреждению. Гепатоциты зоны 3, наиболее отдаленные от портальной триады, получают меньшие количества питательных веществ и особенно восприимчивы к ишемическому, токсическому и вирусному повреждению.
Процессы первой фазы метаболизма ксенобиотиков преимущественно катализируются микросомальной монооксигеназной системой, основной компонент которой, - цитохром Р450, определяет функционирование всей системи метаболизма ксенобиотиков [Н.В. Адрианов, В.Ю. Уваров, 1988; Lewis, Lake, 1998]. Цитохром Р450 представлен набором белков, близких по строению, но разных по субстратной специфичности. Сегодня идентифицировано более 100 семейств цитохрома Р450 [Lewis, Lake, 1998; Omiecinski C.J. et al., 1999]. Многие ксенобиотики, первично нетоксичные для печени, способны превращаться в токсические метаболиты [Арчаков А.И., Карузина И.И. 1988, Hinson J.A; Forkert P.G., 1995 Chen, Cederbaum,1998; Omiecinski C.J. et al., 1999]. Благодаря реакциям второй фазы происходит конъюгация образованных метаболитов с глюкуроновой, серной, уксусной кислотой и глутатионом, что приводит к повышению их водорастворимости и облегчает выведения почками. Конъюгирование метаболитов предотвращает дальнейшее повреждение печени, так как большинство конъюгатов являются биологически инертными веществами [Hinson J.A.; Forkert P.G., 1995; Lee W.M., 1995].
Общая характеристика токсических повреждений печени. Существует два основных типа повреждения печени ксенобиотиками [Lee W.M., 1995; Sturgill M.G., Lambert G.H., 1997; F. Longo и соавт., 1998; Tanaka E., 1998]. «Предсказуемая» гепатотоксичность ксенобиотиков характеризуется дозо-зависимым образованием токсических метаболитов и зависимым от дозы масштабом повреждения гепатоцитов. Токсическое действие таких веществ возникает вследствие их приема в дозе, превышающей емкость систем биотрансформации (передозировка лекарств, дефицит субстратов конъюгации, коферментов и ферментов, необходимых для детоксикации) или влияния индукторов и ингибиторов метаболизирующих ферментов. Дозозависимое поражение печени способны вызывать тетрахлорметан, парацетамол, аспирин, тетрациклины, гризеофульвин, никотиновая кислота и ее производные, амиодарон, эстрогены, анаболические гормоны, меркаптопурин, метотрексат, полусинтетические пенициллины и цитостатические антибиотики и ряд других веществ.
Другие препараты, такие как эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин, дают токсический эффект лишь у некоторых чувствительных лиц и независимо от дозы. Такую гепатотоксическую реакцию относят к проявлениям идиосинкразии [Е.В. Арзамасцев, Б.И. Любимов, 1995; D. Larrey, G.P. Pageaux, 1997]. Причинами идиосинкразии на лекарство могут быть генетические различия в активности метаболизирующих ферментов, наличие генетических дефектов в защитных механизмах, что увеличивает экспозицию к токсическим метаболитам, продуктам конъюгации метаболитов с белками и другими макромолекулами [D. Pessayre, D. Larrey, 1988, C.R. Wolf, G. Smith, R.L. Smith, 2000; Lazarou J. et al., 1998; Wormhoudt L.W. et al., 1999].
Например, у лиц с генетически низким уровнем изофермента СYP2D6, препараты типа дебризохина, пергекселина, пропранолола, хинидина, дезипрамина, гидроксилируемые этим ферментом, имеют очень длительный период полувыведения, а, следовательно, и высокую вероятность токсических проявлений [W.M. Lee, 1995; D. Larrey, G.P. Pageaux, 1997 Wynn R.L., Meiller T.F.., 1998]. Дефицит изоферментов М1 и Т1 глутатион-S-трансферазы повышает гепатотоксичность такрина у больных с болезнью Альцгеймера [SimonT, etal., 2000].
Повреждения печени ксенобиотиками весьма многообразны и могут быть острыми и хроническими. Острое повреждение печени классифицируют как цитотоксическое, холестатическое и смешанное. Хроническое поражение печени проявляется хроническим активным гепатитом, стеатозом, фосфолипидозом, вено-окклюзивной болезнью, циррозом печени, пелиозным гепатитом и другими состояниями [Lewis JH, Zimmerman HJ, 1989, Zimmerman HJ, 1993; Lammert F, Matern S., 1997].
Гистологическая классификация токсических повреждений печени ксенобиотиками приведена в табл. 1.
Таблица 1
Гистологическая характеристика некоторых типов токсического повреждения печени ксенобиотиками [Sturgill MG, Lambert GH, 1997].
| Характеристика повреждения | Возможный механизм повреждения | Представители ксенобиотиков |
| Зональный некроз | Образование клеточных аддуктов, свободных радикалов, неоантигенов | Ацетаминофен, галотан |
| Токсический гепатит | Образование гаптенов | Изониазид,фенитоин, сульфаниламиды |
| Mикровезикулярный стеатоз | Дефицит ß-окисления жирных кислот | Тетрациклин, вальпроевая кислота, тамоксифен |
| Макровезикулярный стеатоз | Повышение синтеза триглицеридов и снижение их выхода из клетки | Хроническое употребление этанола |
| Фосфолипидоз | Образование лизосомальных включений | Амиодарон |
| Гепатоканаликулярный холестаз | Воспаление, повреждение билиарных канальцев | Хлорпромазин |
| Каналикулярный холестаз | Уменьшение текучести мембран, активности Na+/K+-ATФазы | Стероидные гормоны |
| Вено-окклюзивные заболевания | Тромбозы терминальных печеночных венул | Радиация, азатиоприн, 6-тиогуанин |
| Пелиозный гепатит | Повреждение синусоидальных мембран | Стероидные гормоны, тамоксифен |
| Опухоль печени | Неизвестен | Стероидные гормоны |
Более детальная классификация повреждений печени ксенобиотиками на основе клинических, гистологических и биохимических данных представлена в таблице 2, основанной на работах Farrell [1994, 1997].
Таблица 2
Классификация лекарственных поражений печени по Farrell [1994,
1997]
| Нарушение функции печени | |
| Индукция ферментов | Фенитоин, варфарин |
| Гипербилирубинемия | Новобиоцин,рифампицин |
| Острый некроз гепатоцитов | |
| Фокальный некроз | Изониазид, клоксациллин, галотан |
| Мостовидный некроз | Изониазид, альфаметилдофа, фосфор |
| Зональный некроз | Парацетамол, галотан, фосфор |
| Массивный некроз | Галотан, вальпроевая кислота, НПВС |
| Жировая печень | |
| Острые жировые изменения | Тетрациклин, вальпроевая кислота, НПВС, кортикостероиды, аспарагиназа |
| Стеатогепатит | Пергексилин малеат, амиодарон |
| Острый холестатический тип | |
| Без гепатита | Стероиды, анаболические андрогены |
| С гепатитом | Хлорпромазин, эритромицин, флуклоксациллин |
| С повреждением желчных путей | Хлорпромазин, флюклоксациллин, 4,4'-диаминодифенилметан |
| Холестатический тип | |
| Синдром исчезновения желчных протоков | Хлорпромазин, флюклоксациллин, амитриптилин |
| Склерозирующий холангит | 5-фтордезоксиуридин |
| Хроническое паренхиматозное повреждение | |
| Хроничекий активный гепатит | Альфа-метилдофа, нитрофурантоин, дантролен |
| Фиброз или некроз | Метотрексат, гипервитаминоз А |
| Сосудистые изменения | |
| Расширение синусоидов | Стероиды |
| Пелиозный гепатит | Анаболические андрогены |
| Нецирротическая портальная гипертензия | Винилхлорид, гипервитаминоз А, азатиоприн |
| Обструкция венозного оттока из печени | 6-тиогуанин, ГКС, пирролизидиновые алкалоиды |
| Узловая регенеративная гиперплазия | Азатиоприн, актиномицин Д |
| Другие сосудистые повреждения | Стероиды |
| Опухоли печени | |
| Гемангиома | Стероиды |
| Фокальная узловая гиперплазия | Стероиды |
| Аденома печени | Стероиды |
| Гепатоцеллюлярная карцинома | Стероиды |
| Гепатобластома, холангиосаркома, карциносаркома | Стероиды |
| Гемоангиосаркома | Винилхлорид, диоксид тория, мышьяк |
Нарушение функции печени. Этот тип влияния ксенобиотиков на печень проявляется индукцией метаболизирующих ферментов [Pelkonen O., et al.. 1998]. Способность к индукции имеют барбитураты, антиконвульсанты, анальгетики, психотропные средства, антибиотики, протигрибковые препараты, гиполипидемические и антигистаминные препараты, стероиды, синтетические антиоксиданты, витамины и другие препараты. Хотя индукция метаболизирующих ферментов направлена на быстрейшее удаление чужеродного соединения из организма, длительное повышение активности ферментов нарушает обмен стероидных гормонов, витаминов (особенно ретинола и холекальциферола). Стимулирование синтеза гема может провоцировать гипербилирубинемию [Farell, 1994] и развитие порфирии [Bloomer J.R., 1998; M.F.M. James and R.J. Hift, 2000].