Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней (стр. 2 из 5)

Установлено также, хотя и не на всех экспериментальных моделях, что введение таким животным этанола повышает уровень метэнкефалина и р-эндорфина.

Можно пытаться толковать эти данные так, что сниженные уровни эндогенных опиоидов в мозге обусловливают влечение к этанолу как к фактору, ведущему к образованию в мозге опиоидов, т.е. к нормализации гуморальных систем вознаграждения. С этим согласуются феномены снятия абстиненции и некоторого снижения влечения к алкоголю при введении извне опиоидных нейропептидов, а также некоторых ингибиторов протеолитического распада опиоидных пептидов в организме. Однако ряд экспериментальных данных трудно согласовать с таким толкованием. Так, в отличие от метэнкефалина содержание лейэнкефалина в мозге предрасположенных к алкоголизму животных повышено.

Противоречивы данные об изменениях уровня р-эндорфина в плазме и цереброспинальной жидкости при введении этанола. Источником недоразумений является также то, что при алкоголизме возможны, и в ряде работ зарегистрированы, не только изменения уровня эндогенных опиоидов, но и состояния их рецепторов в силу упоминавшейся мембранотропности этанола. Есть данные о снижении сродства энкефалинов к их рецепторам под действием этанола. Следовательно, для строгого учета роли эндогенных опиоидов при алкоголизме необходимо совместное рассмотрение данных об уровне опиоидов и о состоянии их рецепторов. Таких данных пока недостаточно.

Богатый, хотя опять-таки неоднозначный, экспериментальный материал собран о роли катехоламинов и серотонина в развитии алкоголизма. Здесь прослеживается четкая зависимость действия этанола от этапа, фазы развития алкоголизма.

Однократный прием этанола вызывает вначале усиленный выброс катехоламинов – дофамина и норадреналина, обусловленный, вероятно, мембранотропным действием алкоголя на пресинаптические рецепторы. Секретируемые катехоламины входят в число факторов внутреннего вознаграждения, вызывающих эйфорическое состояние. После выброса катехоламинов срабатывает система обратной регуляции, которая не просто нормализует состояние системы, а создает временный дефицит катехоламинов в синаптической щели и жидкостях организма. Возможно, это служит одним из побуждающих факторов к повторению приема этанола.

При развитии хронического алкоголизма состояние сниженного выхода, усиленной деградации и повышенного обратного захвата катехоламинов как бы закрепляется, создавая, как полагают, постоянный механизм, побуждающий к частому приему этанола для временной коррекции этих нарушений. Полное прекращение приема алкоголя на стадии развитого хронического алкоголизма ведет к экстренной мобилизации всех существующих механизмов синтеза, выброса и сохранения катехоламинов в синаптической щели. Разрегулированная на предыдущих стадиях система срабатывает так, что происходит не нормализация уровня катехоламинов, а чрезмерное возрастание их концентрации, в частности дофамина. Они участвуют в развитии абстиненции.

Сходной является, в общем, и динамика изменений выхода и превращений серотонина. Извращения его выброса могут быть связаны с эйфорией и галлюцинациями. Вместе с тем роль серотонинергической системы представляется пока неоднозначной – Так, с одной стороны, ряд стимуляторов синтеза и выхода серотонина, блокаторы обратного захвата и многие агонисты подавляют влечение к этанолу. В то же время селективные антагонисты 5НТ₃-рецепторов и такие ингибиторы синтеза серотонина, как р-хлорфенилаланин, также подавляют потребление этанола. Активная иммунизация животных против серотонина ведет к снижению его уровня в плазме крови и в мозге и к подавлению влечения к алкоголю экспериментальных животных. По-видимому, участие серотонинергической системы в механизмах влечения к алкоголю очень тесно связано с типом рецепторов серотонина, а также локализацией как рецепторов, так и мест синтеза этого медиатора.

В механизмы наркоманий и алкоголизма вовлечена также главная тормозная система мозга – ГАМК-ергическая. Подавление этой системы позволяет понять устойчивость патологических влечении.

Характерно, что действие на влечение к алкоголю ряда нейропептидов более или менее коррелирует с их участием в развитии или подавлении стрессовых состояний. Вообще известно, что стресс сам по себе стимулирует влечение к алкоголю. Пептид дельтасна, оказавшийся сильным противострессовым агентом, достоверно снижает потребление этанола экспериментальными животными при систематическом его введении. У предрасположенных к алкоголю белых крыс его содержание в плазме крови и стриатуме снижено.

В целом представленные результаты исследований в области нейрохимических механизмов алкоголизма не образуют пока единой стройной картины, но свидетельствуют об относительной близости времени, когда она сформируется.

3. СТРАХ, ФОБИИ, р-КАРБОЛИНЫ, ЭНДОЗЕПИНЫ И ХОЛЕЦИСТОКИНИН‑4

Сравнительно давно фармакологи создали новый класс транквилизаторов – бензодиазепины, вошедшие сейчас в широкую медицинскую практику. Затем были выявлены рецепторы этих соединений в головном мозге. Поскольку не были известны внутренние лиганды этих рецепторов, их обозначили как рецепторы диазепама. Далее, оказалось, что эти рецепторы являются частью рецепторов гамма-аминомасляной кислоты или самостоятельным рецептором, прочно связанным с рецептором ГАМК. Наконец, удалось выделить часть эндогенных лигандов этих рецепторов: во-первых, большой пептид – эвдозепин, состоящий примерно из сотни аминокислотных остатков, его активные фрагменты – малые 18- и 6‑членные пептиды и, во-вторых, непептидные соединения – производные так называемых

-карболинов. Примером последних является метилтетрагидро -карболин. Активные фрагменты эндозепинов имеют структуру: QATVGDVNTDRPGLLDLK и GLLDLK.

Эти соединения оказывают действие на поведение животных, обратное действию ГАМК и ее аналогов. Они вызывают беспокойство, проявления страха и в опытах на грызунах проконфликтное поведение. В США документировано острое беспокойство, паническое состояние людей, которым вводили одно из производных

-карболина.

Что касается транквилизаторов – бензодиазепинов, с которых начался этот цикл исследований, то они оказались блока – торами рецепторов эндозепинов, подавляющими их взаимодействие с эндогенными факторами страха, беспокойства и проконфликтного поведения.

В последние годы внимание нейрохимиков и психиатров привлек еще один пептид, вызывающий беспокойство, страх и паническое поведение как у людей, так и у животных, – наименьший из обнаруживаемых в мозге С-конпевых фрагментов холецистокинина – ХЦК‑4. Его действие на поведение опосредовано стимуляцией некоторых отделов дофаминергической системы через специальные рецепторы ХЦК_В. Уже синтезированы антагонисты ХЦК‑4, с помощью которых удается снизить уровень тревожности и панических реакций как в опытах на животных, так и в первых клинических исследованиях.

Для понимания биохимических механизмов ряда расстройств психики значение этих открытий весьма велико. Многие психические расстройства сопровождаются навязчивыми страхами, фобиями, крайне беспокойным и конфликтным поведением. Они характерны, в частности, для поздних стадий алкоголизма, некоторых проявлений шизофрении и др.

4. ДОФАМИН И ПАРКИНСОНИЗМ

Раскрытие биохимических процессов, лежащих в основе болезни Паркинсона – глубокого нарушения стереотипной двигательной активности, ее координации и инициации, – стало одним из первых ярких достижений патологической нейрохимии.

Синдром болезни удалось воспроизвести в экспериментах на животных, вводя им 6‑оксидофамин. Этот аналог дофамина проникает в везикулы нервных окончаний, предназначенные для накопления и выброса катехоламинов, конкурирует с последними за включение в везикулы и, в конечном счете, подавляет катехоламинергическую трансмиссию. Этот процесс иногда называют химической десимпатизацией, имея в виду особую роль катехоламинов в симпатической нервной системе. Однако это название неточно, ибо катехоламины широко распространены и функционируют во многих других отделах нервной системы.

Дофаминергические нейроны стриатума, части хвостатого ядра и особенно черной субстанции, являющиеся основными центральными организаторами стереотипной двигательной активности, оказались высокочувствительными к такому действию 6‑оксидофамина. В результате впервые удалось, вводя вещество определенной биохимической направленности действия, вызвать такое специфическое заболевание, как паркинсонизм.

В последние годы появилась возможность еще более точного определения нейронов, повреждение которых достаточно для возникновения паркинсонизма. Синтетический нейротоксин – метилфенилтетрапэдропиридин избирательно связывается с меланинсодержащими нейронами черной субстанции, вызывая их депигментацию и паркинсонический синдром. Отмечено также существенное снижение содержания в черном веществе метэнкефалнна и холецистокинина и обнаружен, наконец, дефицит одного из глиальных белков, выполняющих тропические функции по отношению к нейронам, синтезирующим глутамин.