Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней (стр. 3 из 5)
Участие дофаминергических систем в паркинсоническом синдроме предполагает возможность облегчения синдрома введением в мозг дофамина. Поскольку дофамин не проходит гематоэнцефалический барьер, воспользовались для введения больным его ближайшим предшественником – диоксифенилаланином. Он существенно облегчает состояние паркинсоников. Следует, однако, подчеркнуть, что длительное введение больным больших доз диоксифенилаланина, значительно усиливающего синтез дофамина во всех отделах мозга, может вести к появлению симптомов, сходных с другим психическим заболеванием – шизофренией, одним из физиологических и биохимических проявлений которого является именно гиперактивность дофаминергической системы.
Новейший путь лечения паркинсонизма состоит в пересадках клеток или участков ткани здорового мозга из мезэнцефалона человеческих плодов, способных продуцировать дофамин, в определенные участки мозга больного. Заметим, что особенности иммунологического статуса мозга значительно облегчают такие пересадки. Результаты первых серий таких пересадок обнадеживают. Сейчас накапливается опыт длительного наблюдения следствий этих операций и разрабатываются культуры клеток мезэнцефалона с тем, чтобы отказаться от использования материалов, получаемых при абортах.
5. ШИЗОФРЕНИЯ, КАТЕХОЛАМИНЫ И ВНУТРЕННИЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ
Практически полный отказ современной психиатрии от палат для буйных психических больных объясняется двумя причинами, различными внешне, но сходными по сути. Первая состоит в хирургическом вмешательстве – перерезании катехол-аминергических путей, идущих к лобной коре от таламуса, ретикулярной формации, черной субстранции и некоторых других отделов мозга. Довольно эффективное для снятия агрессивных проявлений шизофрении, это средство, тем не менее, связано с определенной деградацией умственных способностей и в настоящее время уступило место фармакологическим воздействиям. Последние состоят в подавлении рецепции и/или секреции катехоламинов, особенно дофамина, такими соединениями, как галоперидол, трициклические нейролептики и др. Строго говоря, эти агенты не столько лечат больных от шизофрении, сколько подавляют ее проявление: агрессивное поведение, галлюцинации, стереотипную двигательную активность и т.п.
Эффективность указанных средств приближает к пониманию механизмов болезни, включающих глубокое извращение и патологическое усиление в определенных отдела, мозга шизофреников катехоламинергической, особенно дофал. инергической, трансмиссии. Установлено 4–5‑кратное повышение плотности рецепторов дофамина D4. Показательно, что одно из лучших антипсихотических лекарств – клозапин – обладает наибольшим сродством именно к рецепторам D4. Выявлен также значительно повышенный уровень дофамина в височной доле головного мозга, особенно в левой миндалине. Отмечен и ряд морфологических изменений в тех же отделах – увеличение объема боковых желудочков, утончение парагиппокампальной коры и др.
Противоречивыми, в отличие от закономерных изменений содержания дофамина, являются сведения о содержании норадреналина в различных отделах мозга шизофреника. Относительно воспроизводимы лишь данные о повышении уровня норадреналина в цереброспинальной жидкости.
Особого внимания заслуживают сообщения о воспроизведении отдельных проявлений шизофрении при воздействии агентов, так или иначе вмешивающихся в состояние катехоламинергической и серотонинергической систем. Так, аналог дофамина – растительный алкалоид мецкалин вызывает галлюцинации, в том числе цветные, имеющие сходные элементы с шизофреническими.
Животные, получившие высокие дозыфенамина, после периода возбуждения проявляют монотонную, стереотипную двигательную активность, напоминающую таковую у шизофреников.
Галлюцинаторные явления, наблюдаемые при введении некоторых аналогов серотонина, например диэтиламида лизергиновой кислоты, также заслуживают внимания с точки зрения возможной роли при шизофрении не только извращений катехоламинергической, но и серотонинергической трансмиссии.
Картина патологического, несбалансированного усиления при шизофрении катехоламинергических и, возможно, серотонинергических систем в определенных участках мозга хорошо согласуется и с данными об изменении набора и активности моноаминооксидаз, расщепляющих соответствующие нейромедиаторы после выхода из нервного окончания. Из четырех форм МАО, обнаруженных в мозге человека, – I, II
, II 
и III – у шизофреников отсутствует III и существенно модифицирована II форма.Наконец, в механизмы шизофрении вовлечена еще одна нейромедиаторная система – глутаматергическая. Отмечено ее значительное ослабление во фронтальной коре. Напомним, что с этой системой особенно тесно связан ряд высших функций мозга. Такой антагонист глутамата, как пенциклидин, имитирует некоторые симптомы шизофрении на животных. Сейчас изучается возможность применения агонистов глутаматергических рецепторов для терапии шизофрении.
Меньше данных накоплено пока в отношении изменений пептидной регуляции при шизофрении.
В нервных окончаниях, как правило, встречаются те или иные ассоциации классических яюйромедиаторов с нейропептидами. В частности, дофаминергические окончания особенно часто содержат холецистокинин‑8, вазоактивный интестинальный пептид и, реже, соматостатин и вещество Р. В норад-рененргических окончаниях частыми спутниками норадреналина являются нейропептиды Yи энкефалины. Известно также, что холецистокинин‑8 и, с меньшей определенностью, соматостатин тормозят дофаминергическую передачу. Аналогичные данные имеются в отношении действия энкефалинов на норад-ренергическую трансмиссию. Активатором же норадренергаческой
передачи является нейропептид Y, а дофаминергической, опять-таки с меньшей определенностью, – вазоактивный интестинальный пептид. Поэтому существенное значение имеют данные о снижении содержания холецистокинина‑8 в гиппокампе и миндалине мозга шизофреников. Снижено также содержание в гиппокампе соматостатина, а в миндалине – метэнкефалина и вещества Р, однако концентрация вазоактивного интестинального пептида в миндалине повышена.
Со всей этой группой данных ассоциируются сведения о нейролептическом действии холецистокинина‑8 и родственного ему пептида – церулеина, а также некоторых эндорфинов. Оно проявляется в тестах, разработанных в свое время для отбора лекарств-нейролептиков: по способности вызывать каталепсию, по действию на агрессивное поведение, по подавлению эффектов фенамина и др. Снижение ими дофаминергической трансмиссии показано и в экспериментах на клеточном уровне. Все это послужило основанием для наименования холецистокинина‑8, а также дезтирозил- и дезэнкефалин-эндорфинов эндогенными нейролептиками. К сожалению, попытки использовать их как лечебные средства для купирования шизофренического синдрома у людей пока не дали ощутимых результатов. Можно говорить пока лишь о положительных тенденциях, в частности о перспективности совместного применения холецистокинина или церулеина с обычными нейролептиками.
Более перспективными представляются исследования, основанные на данных о способности короткого концевого тетрапептида холецистокинина – ХЦК‑4 – вызывать состояния тревоги, страха и паники. Действие ХЦК‑4 опять-таки связано с активацией части дофаминергической системы. Поэтому на синтезе и испытаниях антагонистов ХЦК‑4 основаны надежды на создание нового класса лекарственных веществ для лечения некоторых форм шизофрении.
6. КАТЕХОЛАМИНЫ, НЕЙРОПЕПТИДЫ И ДЕПРЕССИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Подавление катехоламинергической и серотонинергической систем сопряжено с депрессивным состоянием. Однако картина подавления катехоламинергической трансмиссии при депрессиях не является простым обращением того, что наблюдается, например, при агрессивных формах шизофрении, а механизмы депрессий не сводятся только к нарушениям классических медиаторных систем.
Накопилось немало данных о существенном снижении норадренергической трансмиссии при депрессиях. В меньшей степени снижается активность серотонинергической системы. Еще меньше сдвигов в дофаминергической трансмиссии. Отсутствуют существенные изменения в других классических нейромедиаторных системах. В согласии с этими данными находится эффективность снятия депрессии большой группой лекарственных средств – имипрамином, амитршггилином, инказаном и многими другими, действие которых состоит либо в торможении обратного захвата норадреналина и серотонина, либо в ингибировании их расщепления моноаминооксидазами. Заметим лишь, что таков механизм действия антидепрессантов только на начальных этапах применения. При длительном же их введении включаются сложные изменения в рецепции медиаторов. При введении людям веществ, снижающих уровень катехоламинов, может возникнуть депрессия. Таким веществом оказался резерпин, применяемый при лечении гипертонии.
Таким образом, значимость снижения активности катехоламинергической системы при развитии депрессий очевидна; однако это снижение не является простой противоположностью тем изменениям, которые описаны для шизофрении. При шизофрении – преобладающее усиление дофаминергической трансмиссии, при депрессии – преимущественное подавление норадренергической и серотонинергической. Полагают также, что в характерном для депрессий подавлении психической и двигательной активности участвует также дисбаланс между возбуждающей глутаматергической и тормозной ГАМК-ергической системами, отмечаемый как при депрессиях, так и при шизофрении. Наконец, в мозге больных депрессиями обнаружены значительные, изменения плотности опиатных рецепторов. Это указывает на возможные отклонения в системе «внутреннего вознаграждения».