7. СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ, ЭПИЛЕПСИЯ, ГЛУТАМАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ
Биохимические механизмы судорожных состояний и особенно такой болезни, как эпилепсия, принципиально отличаются от описанных выше для шизофрении, депрессий, наркоманий и алкоголизма. Важная роль в индукции синдрома эпилепсии принадлежит глутаминергической системе. Очевидно также значение ГАМК-ергической и эндозепамергической систем.
С глутаминергической трансмиссией тесно связана не только возможность индукции судорожных состояний, но и ряд высших функций ЦНС, таких, например, как память. В этом одна из причин того, что эпилепсия не сводится к судорожному синдрому и сопряжена с рядом сложных изменений психики.
Рецепторы глутаминовой кислоты – образования сложные и неоднородные. Характерно, что раскрытие их структуры и разнообразия было ускорено обнаружением веществ, которые иногда называют возбуждающими нейротоксинами. К ним относится каиновая кислота, квисквалевая кислота и ряд других соединений, многие из которых имеют общие с глутаматом элементы структуры. Сам по себе глутамат при интрацеребральном введении в определенные зоны мозга может вызывать приступы судорог. Однако каи-нат и квисквалат оказались особенно мощными индукторами судорог и, более того, агентами, способными специфически разрушать нейроны, несущие глутаматные рецепторы.
На глутаматных рецепторах выявлены участки связывания барбитуратов – агентов, тормозящих их функцию и обладающих соответственно противосудорожной активностью. Один из самых мощных и специфичных блокаторов NMDA‑глутаматных рецепторов – 2‑амино‑7‑фосфоногептановая кислота – предотвращает припадки эпилепсии у экспериментальных животных. Все это заставляет считать изменения глутаминергической трансмиссии одними из узловых в патогенезе эпилептиморфных судорожных состояний.
Поддержкой этой же гипотезы служит обнаружение в плазме крови эпилептиков значительно повышенных уровней антител к белкам глутаматного рецептора. Это используется для диагностики скрытых форм эпилепсии и оценки тяжести заболевания. Подобное явление отражает, по-видимому, снижение функций гематоэнцефалического барьера при развитии эпилепсии, сопровождающееся выходом в периферический кровоток определенных количеств белков рецептора и их фрагментов, и, далее, образованием антител к ним. Возможно, сам патогенез эпилепсии подобен патогенезу аутоиммунных болезней мозга, при которых аутоантитела к белкам мозга служат основным повреждающим фактором. В том, что последняя гипотеза правомочна, убеждают, во-первых, данные о повышенном уровне в плазме крови эпилептиков не только антител к белкам глутаматного рецептора, но и к другим белкам и липидам синаптических мембран мозга, например к белку S‑100, а также результаты экспериментов с введением в мозг антител, полученных к различным белковыми и липидным фракциям мозга. Эпилептиформные процессы возникали, в частности, при инъекции антител к некоторым фракциям ганглиозидов.
Другая система, связь которой с судорожными состояниями и эпилепсией весьма вероятна, – ГАМК-ергическая.
Тормозные функции ГАМК-ергической системы носят более универсальный, менее специфический характер, чем функции возбуждающих нейромедиаторных систем. Это отражает, в частности, тот факт, что доля ГАМК-ергических терминалей в мозге является наибольшей. Снижение судорожной готовности и облегчение судорожных состояний установлено при центральном введении ГАМК, а также при периферическом введении его аналогов, способных проходить через гематоэнцефалический барьер. Таков же эффект соединений, тормозящих распад, стимулирующих синтез и обратный захват ГАМК: вальпроата натрия, а также прогабида, у-ацетилен-ТАМК и др.
На рецепторах ГАМК обнаружен барбитурат-связывающий участок. В этом случае в отличие от аналогичного участка на глутаматных рецепторах барбитураты усиливают эффект основного нейромедиатора.
Таким образом, барбитураты проявляют противосудорожное действие, изменяя состояние двух категорий рецепторов: глутаматных, подавляя возбуждающее действие ихлигандов, и ГАМКд-рецепторов, стимулируя их тормозное действие.
Еще более подтверждает представление о роли ГАМК-ергической системы в предотвращении и купировании судорожных состояний тот факт, что подавление синтеза ГАМК, напротив, провоцирует судороги. Ярким примером являются судороги у людей при авитаминозе В6. Витамин В6 служит предшественникам пиридоксаль‑5‑фосфата, который, в свою очередь, является кофактором глутаматдекарбоксилазы, катализирующей последнюю стадию синтеза ГАМК. Провоцируют судороги и такие ингибиторы этого фермента, как аллилглицин, гидразиды и др. Судорожные припадки вызывает и один из ядов грибов – пикротоксинин, тоже связывающийся с ГАМК-рецепторами и подавляющий их активность. С ГАМК-рецепторами сопряжены, участки связывания эндозепинов – пептидов, вызывающих возбуждение, страх и проконфликтное поведение. Они снижают активность ГАМК-рецепторов. Понятно поэтому, что блокаторы рецепторов эндозепинов – бензодиазепиновые транквилизаторы – оказались агентами, облегчающими эпилептические процессы.
В этой связи, хотя излагаемый материал касается природы эпилепсии и эпилептических судорог, следует отметить и данные о патогенезе судорог, вызываемых такими ядами, как стрихнин и столбнячный токсин. Стрихнин блокирует рецепторы глицина, второго по значимости после ГАМК тормозного медиатора центральной нервной системы, функционирующего преимущественно в спинном мозге. Действие же столбнячного токсина направлено преимущественно на блокаду выхода ГАМК из нервных окончаний в головном мозге, что ведет к блокаде тормозных влияний на мотонейроны. Эти данные опять-таки подчеркивают роль нарушений систем тормозных нейромедиаторов.
Была бы, однако, ошибочной попытка свести патогенез эпилепсии и ряда других судорожных состояний только к изменениям глутаминергической системы или ее баланса с ГАМК-ергической системой. Яркой иллюстрацией сложности проблемы и недопустимости поспешного формирования гипотез в этой области являются, например, данные о способности опиоидного пептида – метэнкефалина – вызывать судороги при аппликации в некоторых участках мозга – вне зон, где он проявляет аналитическое действие, типичное для опиоидов. Эти данные послужили также основой для предположений, что эпилептический приступ – результат чрезмерно высокого выброса энкефалина из опиоидергических терминалей с распространением его на зоны мозга, где он способен индуцировать судороги. Предэпилептическое состояние – аура – истолковывалось при этом как эйфоригенное действие опиоида. К сожалению, вся известная совокупность данных о механизмах эпилепсии не позволяет принять столь простое толкование. Здесь особенно важно сочетанное исследование биохимических и физиологических механизмов эпилепсии.
Особого внимания заслуживают появляющиеся в последнее время данные о роли пептидергических систем при эпилепсии и о существовании эндогенных пептидных лигандов глутаматных рецепторов.
Патогенез судорожных состояний и эпилепсии в отличие от многих других психических болезней тесно связан с изменениями энергетических процессов в нейронах, причем в тех из них, которые входят в патологические эпилептогенные очаги.
Отмечены изменения метаболической структуры нейронов и их митохондрий: повышение проницаемости мембран для К+ и Na+, коррелирующее с повышением чувствительности белков мембран к протеиназам, снижение синтеза АТФ и др. Аномальные локальные изменения концентраций К+ и Na+, а также NH4+, выделяющегося при эпилептическом приступе в результате усиления реакций дезамидинирования, могут вызывать или облегчать деполяризацию постсинаптических зон, снижать порог возбудимости и провоцировать судорожный приступ.
С поддержанием энергетического статуса мозга тесно связана система аденозиновых рецепторов Aj. Эти рецепторы выполняют ряд тормозных энергосберегающих функций, вызывая седативные и противосудорожные эффекты. Включение их осуществляется аденозином и аденозинмонофосфатом – конечным продуктом утилизации таких макроэргов, как АТФ и АМФ. Показаны изменения уровня этих соединений при эпилепсии и изучается возможность создания на этой основе новых противоэпилептических средств.
Сейчас трудно окончательно решить вопрос о первичности нарушений в медиаторных, рецепторных или энергетических системах в патогенезе эпилепсии. Несомненна, однако, их взаимодействие. На это указывают глубокие локальные изменения энергетических систем при инъекции каиновой кислоты именно в патологически измененных участках «эпилептического» мозга.
8. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА, р-АМИЛОИД, НЕЙРОПЕПТИДЫ И СЕНИЛЬНЫЕ ДЕМЕНЦИИ
Разновидность старческого слабоумия, так называемая сенильная деменция Альтцгеймеровского типа, сопровождается прежде всего дегенерацией большого числа подкорковых нейронов, холинергические терминали которых широко распространены в мозге. Далее возникают дегенеративные процессы в м-холинергических системах коры и гиппокампа, сопровождаемые снижением уровня ключевого энзима синтеза ацетилхолина – холинацетилтрансферазы и характерными морфологическими изменениями: дефицитом крупных пирамидных нейронов, появлением скоплений белка – участвует в межнейронных контактах и 2) частично расщепляясь специфическими протеазами, образует большой N‑концевой фрагмент, который выходит во внеклеточные среды мозга и принимает участие в процессах консолидации памяти. При болезни Альтцгеймера искажается протеолиз белка-предшественника и из средней его части вышепляется небольшой фрагмент из 41 аминокислотного остатка – собственно р-амилоид, откладывающийся на поверхности нейронов. Перестает формироваться и упомянутый выше большой фрагмент, стимулирующий консолидацию памяти. В результате возникает глубокое нарушение способности больных к запоминанию.