В мозге большинства пациентов, умерших от БА, кроме сенильных бляшек обнаружены интранейрональные цитоплазматические нитчатые структуры – нейрофибриллярные сплетения. Чаще всего они присутствуют в телах тех нейронов, дегенерировавшие аксоны которых находятся в области сенильных бляшек.
Многочисленные нейрофибриллярные сплетения встречаются в нейронах ассоциативной и лимбической областей коры, а также в нейронах субкортикальных ядер. В то же время, подобные сплетения очень редко встречаются в других структурах мозга, которые минимально затронуты при БА, например, в мозжечке [1].
Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки – характерные, но не специфические признаки БА. Подобные изменения могут быть обнаружены у здоровых людей в процессе старения и при различных других нейродегенеративных болезнях [7].
Благодаря достижениям молекулярных биологов, генетиков, нейрохимиков за последнее десятилетие получен ряд принципиальных данных о биохимических механизмах, связанных с развитием БА. Проведен детальный анализ компонентов амилоидных отложений (сенильных бляшек), столь характерных для этого заболевания (табл.2).
Таблица 2. Химический состав сенильных бляшек при болезни Альцгеймера [1]
| Группы соединений | Вещества, обнаруженные в сенильных бляшках |
| Белки | Β-амилоидный белок (β-А) Протеогликаны: гепарин-сульфат, кератин-сульфат, дерматан-сульфат. Аполипопротеины: АпоЕ, АпоJ |
| Ферменты | Кислые протеазы(катепсины B,D) Ферменты метаболизма глюкозы: глюкозидаза, гексоамидазаАрилсульфатазаКислая фосфотазаХолинэстеразаКомплемент: C1q, С4, С5 |
| Ингибиторы протеаз | Ингибитор цистеиновых протеазИнгибиторы сериновых протеаз: антихимотрипсин, антитрипсин, антитромбин |
| Вещества, содержащиеся в малых количествах | Продукты гликирированияИоны металлов: Al2+, Zn2+ |
Основным компонентом, входящим в состав сенильных бляшек, является β-амилоидный белок, на его долю приходится до 25% сухого веса бляшек.
Присутствие в сенильных бляшках протеогликанов и аполипопротеинов интересно тем, что invitro установлена их способность существенно ускорять фибриллогенез синтетического β-амилоида.
Обнаружение в сенильных бляшках ионов алюминия послужило основанием для предположения о токсическом действии этого элемента как причине БА. Однако более тщательные исследования, выполненные в последние годы, показали, что проникновение алюминия в мозг и связывание его с нейронами – явление вторичное, вызванное нарушением защитных функций гематоэнцефалического барьера.
Картину патологических изменений, связанных с резким возрастанием внутриклеточной концентрации ионов кальция при БА, дополняют нарушения, вызванные активацией ионами Са2+ калпаина – протеазы, основным субстратом которой служат нейрофибриллярные белки (тубулин, спектрин и др.) заметное повышение активности калпаина – характерный признак БА; при этом происходит разрушение цитоскелета нейронов и формирование нейрофибриллярных сплетений и тяжей [1].
В настоящее время выявлено несколько возможных биохимических механизмов развития данного заболевания, среди них: способность агрегированного β-А усиливать свободнорадикальные процессы мозге, способность его инициировать процессы апоптоза, повышение эксайтотоксичности возбуждающих аминокислот β-амилоидом, опосредованное накоплением β-А резкое нарушение гомеостаза Са2+ в нейронах и др. (сформулировано автором, цитир. по [1]).
Многие специалисты считают, что в патогенезе БА, как и ряда других нейродегенеративных заболеваний, участвуют в той или иной мере все описанные биохимические механизмы. Относительная роль каждого из них определяется индивидуальными особенностями организма и стадией патологического процесса.
Глубокие дегенеративные повреждения многих структур мозга при БА сопровождаются нарушением функционирования почти всех нейромедиаторных систем. При сенильной деменции гораздо сильнее (по сравнению с др. нейродегенеративными заболеваниями) выражено поражение холинергической системы. Установлено, что в мозге больных БА существенно замедлен выброс АХ из везикул в синаптическую щель, а также процесс обратного захвата холина [1].
Последовательность молекулярных событий, приводящих к развитию болезни Альцгеймера:
Миссенс-мутации в генах АРР, PS1,PS2
↓
Измененный протеолиз АРР
↓
Увеличенное образование β-А 42и\или общего β-А
↓
Прогрессирующее накопление нерастворимых агрегатов β-А 42 в межклеточном пространстве мозга
↓
Отложение агрегированного β-А 42 в виде диффузных бляшек
(в соединении с протеогликанами и др. амилоид-активизирующими субстратами)
↓
Агрегация β-А 42 в диффузные бляшки β-А 42
Накопление определенных белков, ассоциированных с бляшками
↓
"Воспалительный ответ":
•активация микроглии и высвобождение цитокинов
•астроцитоз и выброс белков
↓
Прогрессирующее разрушение нейритов
внутри амилоидных бляшек и в нейропиле
↓
Нарушение метаболического и ионного гомеостаза
в нейронах; окислительные повреждения
↓
Измененная киназная\фосфотазная
активность →гиперфосфорилирование τ →образование PHF
↓
Распространяющаяся нерональная \нейритная дисфункция и
гибель клеток гиппокампа и коры мозга с
прогрессирующим дефицитом нейротрансмиттеров
↓
деменция
Определенные успехи сделаны при поисках веществ, замедляющих агрегацию секретированного β-А в фибриллярную цитотоксическую форму. Поиски подобных веществ весьма перспективны, т.к их взаимодействие с β-А-ансамблями в экстраклеточном пространстве мозга поможет избежать вмешательства в метаболизм и функции растворимого фрагмента АРР [1].
Заболевание характеризуется прогрессирующим ослабоумливающим процессом, центральное место, в развитии которого занимают нарушения памяти, являющиеся наиболее ранним и типичным проявлением болезни. Спустя несколько лет от начала болезни закономерно присоединяются расстройства праксиса, речи, счета, письма, ориентировки и узнавания, у больных могут отмечаться острые психотические эпизоды, эпилептические припадки, разнообразные экстрапирамидные симптомы. В конечном счете, развивается глубокая тотальная деменция с распадом личности, тотальная афазия, общее физическое истощение. Средняя продолжительность заболевания составляет около 10 лет [2,3].
Наблюдается ослабление, прежде всего краткосрочной памяти, вплоть до потери способности ориентироваться в простейших бытовых ситуациях; расстройства эмоциональной сферы, когнитивных и двигательных функций. БА, постепенно прогрессируя, превращает еще достаточно крепких физически пожилых людей в беспомощных инвалидов, неспособных обслуживать себя и требующих постоянной опеки окружающих [1].
Современное состояние проблемы:
Клонирован и секвенирован новый ген человека, названный хьюмаином (humain, HN). Этот ген кодирует белок, предупреждающий гибель нейронов при мутациях в генах, вызывающих семейную БА – генах пресенилинов 1 и 2, гене АРР. Кроме того, хьюмаин влияет на гибель нейронов, вызываемую экспрессией пептида амилоида β-А [9].
В патогенезе БА могут играть роль провоспалительные цитокины и один из генов предрасположенности к развитию этого заболевания картирован на хромосоме 6 в области локализации гена одного из таких цитокинов, фактора некроза опухолей – TNF… [8].
У родственников пациентов с БА наблюдались признаки дисфункции глубоких структур мозга. Изменения более выражены у родственников пациентов с семейной формой БА [10].
Одним из факторов риска является низкий образовательный ценз (в 1.8. раза увеличивается). При ежедневном выпивании 3 стаканов вина риск возникновения БА в 2 раза меньше. К факторам риска относятся: высокая концентрация холестерина и липопротеинов высокой плотности, повышенная агрегационная способность тромбоцитов, несбалансированный режим питания. Профилактическое действие вина объясняется наличием в нем антиоксидантных полифенолов. На вероятность развития БА влияет степень умственной и физической активности [6].
Установлено, что в мозге пожилых людей и больных с БА в высокой концентрации содержится вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1). Отмечено, что ВПГ-1 представляет большой риск развития БА у лиц с носительством аллеля гена аполипопротеина Е. С помощью ПЦР проверяли содержание в мозге пациентов с БА других вирусов семейства герпеса: вируса герпеса 6-го типа, ВПГ-2 и ЦМВ. Отмечено. Что в мозге пациентов с БА в больших количествах содержится также вирус герпеса 6-го типа [11].
Диагностика ранних стадий БА остается сложной клинической задачей, но развитие радиоизотопных методов исследования головного мозга, особенно ПЭКТ, позволяет надеяться на скорое решение этой задачи. Проведенные исследования показали снижение церебрального кровотока и метаболизма глюкозы в височно-теменных областях у больных с ранними стадиями БА. Показано, что ПЭКТ выявляет БА с точностью >90% на 2.5г. раньше, чем это позволяют клинические диагностические методы, такие как ЭЭГ и др. [4].
Обсуждаются перспективы экспериментального поиска путей борьбы с БА и со связанными с нею нейродегенеративными расстройствами. Подчеркнута роль генетических, клеточно-биологических генно-инженерных исследований. Рассматривается и потенциал антиамилоидных вакцин, ингибиторов гамма-секретазы, блокаторов агрегации β-А, медевыводящих хелатов [5].