Вплив лерканідипіну і бісопрололу на функції ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу, поєднану з ішемічною хворобою серця (стр. 2 из 5)

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 14 наукових праць, із них 5 статей - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (2 - одноосібні), 9 тез у матеріалах наукових конгресів, пленумів, конференцій, отримані один деклараційний патент України на корисну модель та посвідчення на раціоналізаторську пропозицію.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 161 сторінці основного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, результатів власних досліджень, викладених у чотирьох розділах, аналізу та узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій. Роботу ілюстровано 72 таблицями та 18 рисунками. Бібліографічний вказівник містить 322 джерела, із них 75 – кирилицею та 247 - латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Відповідно до завдань дослідження під спостереженням знаходились 158 пацієнтів на ГХ, які були поділені на п’ять груп: 1 група – хворі на ГХІ ст. (15 осіб), 2 група – хворі на ГХ ІІ ст. (16 осіб), 3 група – пацієнти з ГХІІ ст. та стабільною стенокардією ІІ функціонального класу (ГХІІССІІФК - 50 осіб), 4 група – хворі на ГХІІ ст. та стабільну стенокардію ІІІ ФК (ГХІІССІІІФК - 39 осіб), 5 група – пацієнти з ГХІІІ ст. та стабільною стенокардією ІІІ ФК (ГХІІІССІІІФК - 38 осіб).

Дослідження проводилось в умовах кафедри кардіології, функціональної діагностики, ЛФК та спортивної медицини БДМУ, обласного кардіологічного диспансеру, поліклініки профоглядів та обласного діагностичного центру м. Чернівців. Контрольну групу склали 25 осіб, репрезентативні за віковим та статевим розподілом основній групі. Верифікацію діагнозу СС та визначення стадії ГХ проводили з використанням критеріїв, рекомендованих Українською асоціацією кардіологів (2004) та Європейським товариством гіпертензії та кардіології. Залежно від антигіпертензивної терапії в усіх групах виділяли дві підгрупи: хворі, які отримували бісопролол (“Конкор”, Nycomed, № 3364 від 25.01. 2005) та пацієнти, що отримували лерканідипін (“Леркамен”, Berlin-Chemie, № UA/0583/01/01 від 20.02. 2004); титрування доз препаратів проводилось згідно консенсусу по застосуванню β-адреноблокаторів (2004) та Європейських рекомендацій по лікуванню артеріальної гіпертензії (2003). Незалежно від антигіпертензивного препарату всі хворі на ГХ та СС отримували стандартне лікування згідно рекомендацій Європейського товариства кардіологів по лікуванню стабільної стенокардії (2006). Загальна тривалість контрольованого лікування складала 12 тижнів.

Ехокардіографія (ЕхоКГ) проводилась за стандарною методикою на ультразвукових сканерах “INTERSPEС XL”(USA) та “EnVisor HD” (Philips Ultrasound System, USA), маса міокарда (ММ) ЛШ визначалась за формулою R. Devereux та N. Reicheck у модифікації ASE: (ММ = 0.8 х {1.04 х ([КДР + ТЗСд + ТМПд] 3 - [КДР] 3) }+ 0,6 (г)). Стан загальних, зовнішніх та внутрішніх СА досліджувався системою “EnVisor HD” (Philips, USA) обласного діагностичного центру м. Чернівці за методикою В.Г. Лелюк (2003). Для встановлення функціонального класу СС проводилась велоергометрична проба.

Рівень холестерину (ХС) та β-ліпопротеїнів (β-ЛП) визначали методом Златкіс-Зака (“Danish Ltd. ”, Україна). Для дослідження проліферативної активності ендотелію визначали вміст у крові фактора ангіогенезу (твердофазний імуноферментний метод, реактив BioSource International (USA), аналізатор Rayto-2100C (China)), агрегаційні властивості тромбоцитів досліджувались на агрегометрі АР-2110 (Solar, Беларусь) турбідиметричним методом за J. Born (1962). Рівень фібриногену в плазмі крові, активність антитромбіну III (АТ III), інтенсивність Хагеманзалежного фібринолізу (ХЗФ), вміст XIII фактора (ХІІІФ), потенційну активність плазміногену (ПАП), сумарну фібринолітичну активність (СФА), ферментативний (ФФА), неферментативний фібриноліз (НФА) та протеолітичну активність за лізисом азоальбуміну, азоказеїну, азоколу визначали за допомогою реактивів “Danish Ltd. ” (Україна) та фотоелектроколориметру КФК-3. Активність протеїну С встановлювали коагулометричним методом (НПО “РЕНАМ”, Москва). Морфофункціональний стан еритроцитів оцінювали методом З.Д. Федорової, М.О. Котовщикової (1989).

Для статистичного аналізу використовували пакет програм Statistica for Windows версії 6.0 (Stat Soft inc., США) та EpiInfo 2000, версія 3.3.2. Вірогідність різниці визначали t-критерієм Стьюдента та F-критерієм Фішера для параметричних даних. При непараметричному розподілі використовували для множинного порівняння – Н-критерій Краскела-Уоліса, для парного – ранговий U-критерій Манна-Уітні (у випадку незалежних вибірок) та Т-критерій Вілкоксона (у випадку залежних груп). Для оцінки міри залежності між перемінними використовували кореляційний аналіз за Пірсоном та коефіціент рангової кореляції Спірмена. Для оцінки ступеня факторного впливу використовували метод Снедекора. Оцінка ефективності лікування проводилась із урахуванням виходів лікування, абсолютного (АЕ,%) та відносного (ВЕ) терапевтичних ефектів, терапевтичної користі (різниця АЕ), а також відношення шансів (ВШ) препаратів, із розрахунком довірчих інтервалів та критерію вірогідності щодо ВЕ та ВШ. При р<0,05 розбіжності вважали статистично вірогідними.

Результати дослідження та їх обговорення. За аналізу кардіогемодинаміки було встановлено, що у хворих на ГХ зі СС більш суттєво зменшуються показники систолічної функції ЛШ: фракція викиду (ФВ), ударний об’єм, ударний індекс, хвилинний об’єм крові, серцевий індекс порівняно з хворими на ГХ без СС (р<0,05). Маса міокарда (ММ), індекс маси міокарда (ІММ) та відносна товщина стінок лівого шлуночка (ВТСЛШ) у хворих із поєднаним перебігом ГХ та СС перевищували відповідні показники у хворих на ГХ без СС (р1-3<0,05). Враховуючи таку тенденцію, у пацієнтів із ГХ та СС частіше, ніж у хворих на ГХ без СС, визначались патологічні типи геометрії ЛШ, із переважанням концентричної гіпертрофії міокарда. За результатами кореляційного аналізу встановлено вірогідний (p=0,02) зворотній кореляційний зв’язок середньої сили (r=-0,27) між ММ та ФВ ЛШ. При визначенні міри факторного впливу ГХ та СС на параметри ремоделювання ЛШ встановлено, що зміна ММ та ІММ залежить більшою мірою від ГХ (37,9%, p<0,001), ніж від СС (28,4%, p<0,001), а зміни ВТСЛШ обумовлені асоційованим впливом ГХ та СС (55,7%, p<0,001).

За результатами ультразвукового дослідження ЗСА було встановлено, що величина КІМ ЗСА у хворих на ГХІІ без СС не відрізнялась від контролю (p>0,05), однак мала місце асиметрія КІМ правої та лівої ЗСА (22,0%, р<0,05). У хворих із поєднаним перебігом ГХ та СС відмічається збільшення величини та ступеня асиметрії КІМ ЗСА відносно групи хворих на ГХ без СС (р1-3<0,05). У ВСА величина КІМ у хворих на ГХ без СС вірогідно збільшувалась відносно контролю лише справа (p<0,05), у хворих із поєднаним перебігом ГХ та СС дані зміни реєструвались з обох сторін (p<0,05), при чому товщина КІМ у ВСА та ступінь асиметрії залежали від стадії ГХ та ФК стенокардії (рис.1).

Рис.1. Величина комплексу інтима-медіа (%) внутрішніх сонних артерій у хворих на неускладнену гіпертонічну хворобу та гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією.

При моделюванні міри факторного впливу встановлено, що ступінь впливу стенокардії на величину КІМ переважав ступінь впливу ГХ у ЗСА (41,3 проти 24,5% справа, 38,3% проти 23,0% зліва), ВСА (38,0 проти 21,6% справа та 42,1 проти 27,0% зліва) та Зов. СА (46,1 проти 21,6% справа та 40,7 проти 29,7% зліва) СА.

Діаметри ЗСА у хворих на ГХ без СС не відрізнялись від контролю (p>0,05), проте вірогідно перевищували норму при поєднаному перебігу ГХ та СС (р<0,05). Водночас, як у пацієнтів з ГХ без СС, так і за поєднаного перебігу ГХ та СС (p<0,05) діаметр ВСА вірогідно перевищував контроль, причому збільшення діаметру ВСА виявлялось навіть за незміненого КІМ. У всіх випадках був встановлений прямий кореляційний зв’язок між ММ ЛШ, діаметром та КІМ СА (табл.1).

Таблиця 1. Кореляційний зв’язок між масою міокарда лівого шлуночка, діаметром та комплексом інтима-медіа зовнішніх і внутрішніх сонних артерій

Права ЗСА		Ліва ЗСА		Права ВСА		Ліва ВСА
КІМ	діаметр	КІМ	діаметр	КІМ	діаметр	КІМ	діаметр
ММЛШ	r=0,36*	r=0,50*	r=0,24	r=0,45*	r=0,36*	r=0,43*	r=0,40*	r=0,30*

* – вірогідний кореляційний зв’язок.

При дослідженні функціонального стану ендотелію, зокрема, судинно-тромбоцитарного гемостазу було встановлено, що у хворих на ГХ без СС та ГХ зі СС спостерігається зростання ступеня спонтанної агрегації тромбоцитів відносно такої в практично здорових осіб (p<0,05), із більш значними змінами за наявності ГХ зі СС (p1-3<0,05), у той час, як АДФ-індукована агрегація вірогідно підвищувалась лише у хворих на ГХ зі СС (p<0,05). Час агрегації тромбоцитів та швидкість агрегації вірогідно не відрізнялись у хворих на ГХІ, ГХІІ, ГХІІССІІФК та контролем, проте змінювались (час скорочувався, швидкість зростала) у хворих на ГХІІССІІІФК та ГХІІІССІІІФК (p<0,05). Окрім того, у хворих із ГЛШ зареєстрований більш високий рівень АДФ-індукованої (р=0,051) агрегації тромбоцитів та вірогідне зменшення часу агрегації (p<0,05) відносно пацієнтів без ГЛШ, причому за наявності концентричної ГЛШ ці зміни були більш значними (p<0,05), ніж у хворих із іншими типами ремоделювання міокарда. Також встановлено пряму кореляційну залежність між величиною КІМ ЗСА (r=0,38, p<0,05) та ВСА (r=0,44, p<0,05) та ступенем АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів.

Оцінку стану антикоагулянтної активності за рівнем протеїну С (PtC) проводили шляхом кластерного аналізу, у результаті чого було отримано 3 кластери з достовірною різницею між ними (p<0,05), що дозволило розподілити хворих на три групи: із незначним зниженням рівня протеїну С (група 1–72 осіб), із суттєвим зниженням протеїну С (група 2–20 осіб) та з вірогідним підвищенням рівня протеїну С (група 3– 23 осіб) у порівнянні з контролем. При аналізі нозологічної структури встановлено, що в більшості хворих на ГХІ, ГХІІ та ГХІІССІІФК є незначне зниження (р<0,05) рівня протеїну С, у хворих на ГХІІССІІІФК встановлено його суттєве зниження (р<0,01), а у хворих на ГХІІІСІІІФК – його підвищення (р<0,05) щодо контролю.