У беременных происходит более интенсивное разрушение медикаментов в печени. Это связано с большим накоплением в ней препаратов за счет лучшей диффузии свободной не связанной с протеинами фракции, а также увеличением метаболической активности печени в результате стимуляции ее энзимов прогестероном, уровень которого во время беременности повышается.
Существенно влияет на фармакокинетику лекарственных веществ во время беременности уменьшение альбуминовой фракции крови. Большинство препаратов связывается белками крови, причем степень связывания очень варьирует: от нескольких процентов до почти полного связывания. Снижение в III триместре беременности концентрации альбуминов в крови на 1 г на 100 мл плазмы ведет к падению давления плазмы на 20% и, следовательно, к ослаблению ее белковосвязывагощей способности. Степень связывания в значительной мере определяет циркуляцию вещества в организме - уровень в крови, диффузию в органы и ткани, метаболизм, скорость выделения из организма. Биологической активнос¬тью и способностью к диффузии обладает лишь несвязанная с протеинами фракция препарата. Чем больше препарата находится в связанном си стоянии, тем менее он активен.
Большинство медикаментов элиминируется из организма почками. Во время беременности их выделительная функция повышается за счет клубочковой фильтрации (по нашим данным, на 35% в I триме-тре). Возрастание диффузии свободной фракции лекарства в почечную ткань ускоряет его выведение. Эта закономерность нарушается вследствие снижения суммарной функции почек при ряде их заболеваний.
Важное влияние на содержание лекарственных веществ в организме беременных оказывает их переход через плаценту к плоду. Данный фактор не играет заметной роли на ранних стадиях беременности, когда масса матки невелика, а диффузия препарата ограничена. Однако по мере увеличения срока беременности к плоду переходит все возрастающее количество препарата, и это влияет на содержание медикамента в организме матери.
Наиболее важен вопрос о влиянии фармакотерапии на плод. Лекарственные препараты переносятся от матери к плоду трансплацентарно: диаплацентарно (с кровью но сосудам пуповины) и параплацентарно (путем заглатывания плодом околоплодных вод, в которые лекарства по¬пали при мочеиспускании плода).
Переход лекарственных веществ от матери через плаценту осуществляется путем простой диффузии вследствие разницы концентрации препарата в сыворотке крови матери и плода. Меньшее значение имеют активный транспорт препарата с помощью энзимов плаценты (таким образом проникают через плаценту аминокислоты, водорастворимые витамины и иммуноглобулины) и пиноцитоз. Проницаемость плаценты возрастает до 32-35-й недели беременности в связи с истончением плаценты, увеличением количества ворсин и площади обмена.
Скорость диффузии через плацентарный барьер прямо пропорциональна величине поверхности плаценты и обратно пропорциональна ее толщине. Тканевой слой, находящийся между капиллярной сетью плода и материнским кровотоком, уменьшается от 25 мкм в ранние сроки беременности до 2 мкм в конце ее, что приводит к увеличению проницаемости плаценты для лекарственных веществ.
Трансплацентарно лучше диффундируют препараты с низкой молекулярной массой - менее 1000 Д, (а таких большинство), хорошо растворимые в липидах, с низкой степенью ионизации. Повышают проницаемость плаценты внеплацентарные факторы (например, стрессовые состояния). В течение беременности проходимость плаценты для равных препаратов различна.
Кровоток через плаценту влияет на скорость перехода лекарств от матери к плоду. К концу беременности происходит снижение кровотока в матке. При экстрагенитальной патологии (например, сахарном диабете, гипертензии) и гестозе его скорость падает. В результате ограничивается поступление к плоду лекарств от матери, и в то же время уменьшается обратный отток лекарств, уже попавших в организм плода. Введение женщине средств, стимулируюших маточно-плацентарное кровообращение (глюкоза, трентал, сигетин) способствует более интенсивному пере¬ходу к плоду лекарственных веществ.
Играет также роль интенсивность материнского кровотока. Во время беременности кровоток в матке значительно возрастает.
Большое значение имеет степень связывания препарата с белками крови, так как диффундирует только свободная, не связанная его часть. Оксациллин связан с белками крови на 80-90% и плохо проходит через плаценту. А тетрациклин связывается альбуминами крови на 25% и поэтому в значительно большей мере проникает к плоду (как барбитураты, анальгетики).
Повреждающее действие медикаментозных препаратов на плод вызывает несколько эффектов.
1. Эмбриолетальный эффект.
2. Тератогенный эффект (возникают аномалии развития плода - анатомические пороки развития, поздние нарушения поведенческих реакций, метаболических процессов и общего развития ребенка).
3. Эмбрио- и фетотоксический эффекты (морфофункциональныс нарушения отдельных клеточных систем эмбриона и плода).
Частота врожденных пороков развития в популяции равна 2-3%, при этом в 25% случаев они объясняются наследствененными причинами, » 10% - отрицательным влиянием факторов внешней среды. В 65% причи¬на пороков неизвестна, полагают, что в значительной мере они могут быть связаны с влиянием лекарств, принимаемых беременными.
Времени назначения лекарственного препарата (сроку беременности) принадлежит решающая роль в характере повреждений эмбриона и плода.
1. Еще до оплодотворения лекарства могут влиять на сперматогенез и овогенез, вызывая гаметопатии.
2. От зачатия до 13 недель продолжается период эмбриогенеза. Существуют критические периоды эмбриогенеза, наиболее существенный признак которых - высокая чувствительность клеток зародыша к действию внешней среды, в том числе и к действию лекарственных средств.
В первые 2 недели после зачатия лекарственные вещества, обладающие повреждающими свойствами, действуют на все клетки зародыша, что может оказывать эмбриолетальный эффект. Все неправильно развивающиеся оплодотворенные яйцеклетки подвергаются самопроизвольном
С 3 до 6 недели развития происходит интенсивный органогенез, и в это время эмбрион особенно чувствителен к повреждающему действию лекарств. Таким образом, до 13 нед. беременности прием их вызывает тератогенез, уродства. После того, как органогенез завершен, появление пороков развития становится невозможным, но еще может происходить замедление роста. Исключением являются головной мозг, половые органы и рост тела, которые развиваются и растут до 20 лет.
3. С 14 нед. до конца беременности продолжается период фетогенеза. В это время развиваются основные органы плода. Лекарства приводят к повреждению их функции, но не вызывают уродств.
4. В перинатальном периоде лекарства также могут неблагоприятно влиять на плод.
5. Период грудного вскармливания характеризуется отрицательным воздействием некоторых лекарств на новорожденного, причем влияние на плод и на грудного ребенка неодинаково. Если необходимо лечение таким препаратом, рекомендуется временно прервать кормление ребенка, а для поддержания лактации сцеживать молоко.
Плод реагирует на введенный беременной препарат, даже если он не проходит через плаценту. Опосредованное влияние определяется функциональными сдвигами в организме беременной.
Чувствительность организма беременной к лекарствам постоянна, плода - значительно изменяется по мере развития беременности. Поэтому особого внимания требует лечение в I триместре и во время родов.
До сих пор речь шла о монотерапии соматических заболеваний у беременных и родильниц. Такая терапия ограниченно возможна. Очевидно, что сочетанное лечение несколькими препаратами оказывает более вредное влияние на плод и новорожденного, а на практике нередко применяют одновременно много лекарств. Их взаимное влияние не только на организм плода, но и на материнский не изучено. Полипрагмазия – реальность нашей жизни; обычно врачи игнорируют ее, больше опасаясь упреков в том, что не дали какое-то лекарство. Оптимальной может быть такая рекомендация: не назначать больше 3 лекарств одновременно, хорошо обосновывая их использование.
Итак, лечить беременных и родильниц нужно. Но тщательно обдумывая, какие средства использовать, в какой дозе и сколь длительно. Лучше всего избегать крайностей.
В результате исследования данной работы на тему: "Врожденные болезни. Фенокопирование и ее причины" были изучены следующие вопросы:
- общая характеристика врожденных болезней;
- роль наследственности и конституции в патологии, антенатальная патологии;