- суммарной дозы (менее 5 сГр за период органогенеза не индуцирует ВПР)
- срока и длительности воздействия
- индивидуальной чувствительности и др.
Суммарная доза в 10сГр, полученная в период бластогенеза, приводит к прекращению развития, эта же доз в эмбриогенезе может индуцировать пороки развития, а в фетогенезе - пренатальную гипоплазию и функциональные расстройства (преимущественно ЦНС). В общей сложности радиационные поражения зародыша не дают четкого синдрома, а проявляются микроцефалией, задержкой психического развития, катарактой, способствуют увеличению детской заболеваемости и перинатальной смертности.
ВП под воздействием ионизирующего облучения могут возникать путем прямого повреждения внутриутробного плода, а также в результате нарушений обмена веществ, ферментативных процессов, нарушения проницаемости клеточных мембран, происходящих в организме облученной женщины.
2. Среди механических факторов, индуцирующих ВПР, известны амниотические сращения, чрезмерное давление матки или опухоли на развивающийся плод при маловодии, сдавление органов плода опухолью или другим неправильно сформированным органом.
3. Среди химических факторов, имеющих определенное значение в происхождении ВП у человека, можно выделить медикаменты, химические соединения, применяемые в быту, промышленности и сельском хозяйстве, гипоксию и неполноценное питание.
При определении тератогенности того или иного химического фактора необходимо учитывать особенности как организма, так и самого фактора. Тератогенный эффект химических факторов зависит от химического строения вещества, его молекулярной массы, дозы и пути введения в организм. Химические соединения с молекулярной массой более 1 000 через неповрежденную плаценту не проникают и не могут быть тератогенами, т.к. для химических тератогенов характерно прямое повреждение клеток эмбриона. Лекарственные вещества и продукты их обмена в большинстве случаев могут проникать через плацентарный барьер.
Из группы транквилизаторов тератогенная активность на эмбрионы человека доказана лишь для талидомида и диазепама. Талидомид - малотоксичный для взрослого организма препарат - введенный в организм женщины на 4-10-й неделе беременности, приводит к развитию синдрома талидомидной эмбриопатии (синдрома Видемана). Проявляется различными формами дисмелий верхних (укорочение руки в целом и предплечья, аплазия и гипоплазия радиальной при нормальной ульнарной кости, аплазия I и II пальцев, гипоплазия I пальца, мышц тенара или трехфаланговый I палец) и нижних конечностей (единая рудиментарная кость между тазом и стопой, гипоплазия бедренной кости, деформация больше- и малоберцовой костей, изолированная деформация стоп, вывих бедра). Мехнизм тератогенного действия талидомида изучен недостаточно и, возможно, первично повреждается эмбриональная нервная ткань.
Тератогенной активностью обладают многие противоопухолевые алкилирующие средства, т.к. в организме эти препараты взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и ферментами, оказывая цитостатическое действие на интенсивно пролиферирующие ткани, какими и являются ткани эмбриона. Однако удельный вес ВП, индуцированных алкилирующими препратами невелик, т.к. число беременных женщин, нуждающихся в противоопухолевом лечении, сравнительно невелико.
Тератогенный эффект может оказать гиперавитаминоз А. Комплекс пороков, индуцируемых изотретиноином (синтетический аналог витамина А), специфичен: как правило, поражется головной мозг (гидро- и микроцефалия, нарушения развития гистологических структур, аплазия и гипоплазия червя мозжечка), наблюдаются микрофтальмия, микротия, анотия, атрезия наружного слухового прохода.
Наиболее изученной формой авитаминоза, вызывающего уродства, является дефицит фолиевой кислоты. В этом случае аномалии зародышей возникают в период органогенеза. Однако пути реализации тератогенного эффекта до сих пор точно не установлены, т.к. первичный дефект уровня коэнзимов в фолатном цикле может вызвать множественные метаболические сдвиги:
- аномалия дифференцировки митохондрий и нарушение дыхательного ресинтеза АТФ
- дефекты дыхательной цепи, биосинтеза фосфолипидов
- сдвиги профиля фермнтов в тканях.
Морфологические методы обнаруживают частичную гибель клеток и остновку митозов в зачатках. Однако никем строго не показано, что именно эти изменения приводят к морфологическим аномалиям.
При хроническом употреблении алкоголя во время беременности в большом проценте случаев рождаются дети с алкогольным синдромом. Для синдрома характерна врожденная гипоплазия и постнатальный дефицит роста и массы тела, общая задержка физического и психического развития, умеренно выраженные микро- и гидроцефалия, короткие и узкие глазные щели, узкий скошенный лоб, эпикант, утолщенная с узкой красной каймой верхняя губа, гипоплазия нижней челюсти. Развитие синдрома связывают со снижением в тканях эмбриона и плода фолиевой кислоты, которое развивается под воздействием неполных продуктов метаболизма этанола, в частности - ацетельдегида, длительно циркулирующего в крови, поскольку у плода уровень алкогольдегидрогеназы, метаболизирующей алкоголь, составляет всего 10% от нормы для взрослых. Дозовая зависимость не определена, эффект во многом зависит от индивидуальных особенностей матери и плода.
Причинно-следственная связь курения с ВП не установлена, однако известно, что масса новорожденных у курящих женщин ниже, чем у некурящих, чаще разрывы плодных оболочек и преждевременная отслойка плаценты. Пренатальную гипоплазию объясняют прямым воздействием никотина на сосуды матки, а также повышением концентрации карбоксигемоглобина в крови матери.
4. Тератогенный эффект доказан для вирусов краснухи и инклюзионной цитомегалии. Возможен тератогенный эффект вирусов простого герпеса, гриппа, кори, эпидемического паротита, инфекционного гепатита, полиомиелита, ветряной и натуральной оспы, Коксаки. Частота дефектов у плодов зависит от срока беременности, в течение которого произошло заражение. Пораженный плод погибает или рождается с синдромом краснухи, который проявляется пренатальной гипоплазией (недостаток массы тела обычно составляет 15-30%), анемией с тромбоцитопенией, сопровождающейся множественными геморрагиями, увеличением печени, селезенки и врожденными пороками развития.
Вирус цитомегалии обычно поражает плод на 3-4- м месяце и приводит к развитию фетопатий, которые вначале проявляются преимущественно альтеративной, а позднее пролиферативной реакцией тканей внутренних органов. Как следствие альтеративно-пролиферативных процессов развиваются вторичные пороки.
Патогенез ВПР
Пути реализации тератогенных эффектов.
Все виды повреждающих воздействий по первичному механизму можно разделить на две группы:
1) генетические повреждения
2) эпигеномные воздействия через негенетические молекулярные структуры клеток, т.е. все типы нарушений динкамики обмена или молекулярных структур на постгенетическом уровне.
Все виды превичных генетических и эпигеномных нарушений при тератогенезе реализуются на одной из шести стадий развития зачатка:
1) нарушение жизнеспособности клеток, 2) нарушение детерминации,
3) нарушение клеточной пролиферации, 4) нарушение дифференцировки, 5) нарушение организации и межклеточных взаимодействий, 6) нарушение миграции клеток и клеточных пластов. Предполагается, что первичный молекулярный механизм действия тератогена полностью предопределяет клеточную стадию, на которой произойдет реализация повреждения.
Первым "эшелоном" критических факторов тератогенеза являются некоторые ферменты зародышей (гипотеза селективной молекулярной мишени). Доказано, что многие наиболее сильные тератогены относятся к типичным селективным антиэнзимам. Первичное выключение энзима-мишени приводит к различным последствия в зависимости от функций катализатора (см. рис.).
Теория критических периодов развития
Критические периоды развития (КПР) - это периоды повышенной чувствительности зародышей к действию эндо- и экзогенных повреждающих факторов. Представления о КПР (Brounow, 1897; Stockard, 1907, 1921) постепенно оформились в теорию благодаря, главным образом, трудам выдающегося советского эмбриолога лауреата Государственной премии СССР П.Г. Светлова.
У млекопитающих критические периоды совпадают с периодами имплантации и плацентации. Первый критический период у человека приходится на конец 1-й - начало 2-й недели беременности. Воздействие повреждающего фактора в это время в основном приводит к гибели зародыша. Второй период охватывает 3-6-ю неделю, когда аналогичное воздействие приводит к врожденным порокам. Критические периоды совпадают с периодами наиболее интенсивного формирования органов и связаны в основном с периодичностью проявления морфологической активности ядер. Терминационные периоды имеют значение лишь для установления причин врожденных пороков, индуцированных тератогенными факторами, поскольку наследственно обусловленные пороки связаны с мутациями, которые, как правило, произошли у родителей или более отдаленных предков, а не у ребенка с врожденным пороком развития.
Процесс индивидуального развития человека
Могут быть выделены следующие механизмы регуляции:
1. Генетические механизмы. Генетический уровень регуляции определяет биохимические процессы внутри клетки, кодирует вещества для межклеточного воздействия, контролирует образование многоклеточности и пр. Генетический уровень регуляции является условием возникновения не только клетки как системы, но и более сложных структур, поскольку процессы, происходящие во множестве клеток, служат основой остальных регулирующих механизмов.
2. Эпигенетические механизмы, то есть влияние внешних для данной популяции клеток факторов, необходимых для развития и способствующих реализации наследственной информации. К этим факторам необходимо отнести, прежде всего, взаимодействие клеток в многоклеточном организме.