Врожденные пороки (ВП) занимают одно из первых мест как в структуре детской заболеваемости и инвалидности, так и в перинатальной и ранней детской смертности. По данным ряда авторов ВП обнаружены у 25,6 % детей, умерших в перинатальном периоде, 18%- среди мертворожденных. По заключению XXIX сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения, в развитых странах в заболеваемости и смертности детей врожденные пороки развития занимают большую долю, чем инфекционные болезни. Выявление в каждом конкретном случае причины порока развития позволит уменьшить риск повторного рождения ребенка с аналогичным пороком
Классификация причин пороков развития человека (Лазюк Г.И.):
I. Эндогенные причины (внутренние факторы)
- изменения наследственных структур (мутации): геномные (полиплоидии, трисомии, моносомии, частичные или полные), хромосомные (дупликации, транслокации, инверсии, делеции, кольцевидные хромосомы), генные
- "перезревание" половых клеток
- эндокринные заболевания
- возраст родителей (слишком юный или старый)
II. Экзогенные причины (факторы внешней среды)
- физические факторы: радиационные, механические
- химические факторы: лекарственные вещества, химические вещества, применяемые в быту и промышленности, эндокринные заболевания, гипоксия, неполноценное питание
- биологические факторы: вирусы (вирус краснухи, токсоплазмы, вирус цитомегалии и др.), простейшие.
I. Эндогенные причины
1. Генные мутации связаны с изменением внутренней структуры отдельных генов и обуславливают превращение одних аллелей в другие. Они могут возникать за счет замены отдельных нуклеотидов в цепи ДНК на
другие, выпадения или вставки отдельных нуклеотидов, их групп или генов. ВПР наследственного характера в большинстве случаев обусловлены генными мутациями.
Хромосомные мутации - изменения структуры хромосом, различимые при помощи светового микроскопа:
- транслокации - обмен сегментами между хромосомами: реципрокные транслокации - две хромосомы взаимно обмениваются сегментами, нереципрокные - сегменты одной хромосомы переносятся в другую, робертсоновские - две акроцентрические хромосомы соединяются своими центромерными районами.
- делеции (p-, q-)- "поломки" хромосом с утратой части ее короткого (p) или длинного (q) плеча. Частой формой делеций являются кольцевые хромосомы (r), которые образуются в результате поломки в обоих плечах хромосомы с последующим замыканием оставшейся структуры в кольцо.
- дупликация- удвоение участка хромосомы
- инверсия - результат двух поломок в одной хромосоме с последующим поворотом участка между поломками на 1800.
Транслокации и инверсии могут быть сбалансированными (ни увеличения, ни уменьшения генетического материала не происходит), несбалансированными. Следствием дисбаланса являются частичная трисомия (трисомия по части хромосомы) или частичная моносомия. Делеции и дубликации всегда несбалансированными, следствием делеций являются частичные момносомии, дупликаций - частичные трисомии.
Наличие у одного индивидуума нескольких вариантов хромосомного набора называется мозаицизмом.
Удельный вес хромосомных мутаций в происхождении врожденных пороков развития не определен (около 7-8% всех хромосомных болезней вероятно связаны с нарушениями структуры хромосом).
Геномные мутации - изменения количества хромосом. Чаще наблюдаются трисомии) увеличение количества хромосом на одну) или моносомии (отсутствие одной из хромосом). Геномные мутации обычно сопровождаются измнениями фенотипа и приводят к самопроизвольному аборту или хромосомной болезни.
Мутации возникают постоянно как в процессе обычных физиологических функций организма (спонтанный или естественный мутагенез), так и в результате дополнительных воздействий на наследственные структуры физических, химических и биологических факторов (индуцированный мутагенез). Спонтанные мутации обусловлены биохимическими изменениями в клетке, воздействием естественного радиоактивного фона или ошибками репликации. Индуцированные мутации могут быть обусловлены воздействием ионизирующего излучения, многими химическими веществами и вирусами.
2. Под "перезреванием" понимают комплекс изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, произошедших с момента их полного созревания до образования зиготы. В основе "перезревания" лежат процессы, ведущие к десихронизации процессов овуляции и оплодотворения. "Перезревание" сперматозоидов происходит в половых путях женщин в тех случаях, когда увеличивается время от эякуляции до слияния гамет. Это, в частности, может происходить в случаях полового сношения за 1-2 дня до овуляции в связи с недостаточной подвижностью сперматозоидов (например, при изменении рН среды в половых путях женщины), нарушенной проходимости маточных труб и т.д. "Перезревание" яйцеклеток может быть интра- и экстрафолликулярным. Инрафолликулярное "перезревание" в основном связано с гормональными расстройствами, например с недостаточностью гипофизарных гонадотропинов, что особенно часто наблюдается у женщин в преклимактическом возрасте. Интрафолликулярному "перезреванию" способствуют замедленные темпы дегенеративных изменений фолликулярного эпителия, малое количество фолликулярной жидкости и недостаточное истончение белочной оболочки яичника, затрудняющие разрыв фолликула. Экстрафолликулярное "перезревание" обусловлено теми же факторами, которые приводят к "перезреванию" сперматозоидов. Основным механизмом тератогенного эффекта "перезревания" яйцеклеток, по-видимому, является нерасхождение хромосом, что в дальнейшем проявляется анеуплоидией.
3. Различные гормональные расстройства и дефекты метаболизма у беременных нередко приводят к самопроизвольным абортам или нарушениям морфологической и функциональной дифференциации органов плода, определяющим высокую антенатальную и раннюю детскую смертность. Тератогенный эффект в этой группе заболеваний женщин доказан для сахарного диабета, эндемического кретинизма, вирилизирующих опухолей, фенилкетонурии, галактоземии и гистидинемии. Наибольшее значение в клинической практике имеют поражения плода при сахарном диабете I типа и фенилкетонурии.
Диабетическая эмбриопатия проявляется комплексом ВП, из которых 37% приходится на пороки костно-мышечной системы, 24%- на пороки сердца и сосудов, 14%- на пороки ЦНС.
Диабетическая фетопатия проявляется большой массой тела ребенка при рождении, обусловленной главным образом отложением жира в подкожной клетчатке (особенно в области грудной клетки), гиперплазией эндокринной части поджелудочной железы, жировой дистрофией печени, уменьшением запасов гликогена в миокарде, печени и мышцах, микроангиопатиями почек, сетчатки глаза и кожи. В дальнейшем такие дети нередко отстают в умственном развитии.
Причины развития врожденных пороков при диабете не установлены. Большинство исследователей считают, что решающую роль в патогенезе пороков при диабете играют гипогликемия и гипоинсулинемия, в качестве дополнительных факторов - гипоксия, сосудистые расстройства, нарушения обмена жиров и аминокислот.
Фенилаланиновая эмбриопатия развивается у плодов женщин, страдающих фенилкутонурией, или (много реже) у гетерозиготных носителей по гену ФКУ и проявляется спонтанным абортом или при донашивании беременности микроцефалией, пороками сердца, пренатальной гипоплазией. В дальнейшем у таких детей развивается умственная отсталость.
Наиболее ярким примером действия "эндогенных" регуляторов тератогенеза являются влияние кортизона и его аналогов на развитие верхней челюсти у мышей. При введении кортизона на 12- й день беременности самкам у всех зародышей формируется волчья пасть, при отсутствии иных морфологических дефектов развития. Формирование волчьей паcти происходит за счет блокирования элевации и сращения отростков. Биохимическими методами установлено два основных типа нарушений метаболизма в небных отростках:
1) торможение синтеза РНК, быстро наступающее вслед за введением кортизона беременной самке
2) торможение синтеза гликозаминогликанов в зачатках. Предполагается, что оба дефекта имеют отношение к возникновению аномалий. Остановку синтеза РНК связывают с блоком митозов и частичной гибелью клеток в отростке, что соответствует морфологическим данным. нарушение синтеза гликозаминогликанов приводит к нарушению формирования хрящевой и соединительной ткани. Остается неизвестным, какое соединение в данном случае является непосредственным триггером тератогенеза: сам гормон или вторичные метаболиты, возникающие под его действием (цикло-3,5-АМФ, полиамины, простагландины и т.д.).
4. Зависимость состояния здоровья потомства от возраста родителей общеизвестна. Учащение рождения детей с ВПР у немолодых родителей обусловлено рядом эндогенных и экзогенных факторов. Ведущее значение имеет старение половых клеток - предшественников яйцеклеток и сперматозоидов и "перезревание" гамет. Старение половых клеток сводится в основном к увеличению частоты мутаций, это связано с тем, что:
1. к концу репродуктивного периода снижается активность различных ферментов и интенсивность обмена веществ, это создает худшие условия для репарации мутационных повреждений в половых клеток. Гормональные расстройства, наблюдаемые у женщин в возрасте старше 35-40 лет, также способствуют "перезреванию" и нарушению плацентации, увеличивается частота декомпенсированных форм сахарного диабета.
2. увеличивается повреждаемость яйцеклеток
3. снижается резистентность хромосом к химическим мутагенам
II. Экзогенные причины
1. Физические факторы.
Радиационная эмбрио-, фетопатия - комплекс изменений у зародышей после воздействия на них ионизирующим излучением. Последствия такого воздействия зависят от:
- вида ионизирующего излучения (наиболее изучены быстрые нейтроны и рентгеновы лучи)