Циклоспорин, такролимус и рапамицин
Все три агента оказывают сложные по характеру эффекты на внутриклеточную передачу сигнала и, следовательно, функцию Т-клеток. Эти вещества связываются с цитоплазматическими белками иммунофилинами, обладающими пептидил-пролилизомеразной активностью. В результате связывания активность этих белков подавляется. Предположительно иммунофилины выполняют решающую роль в передаче сигналов с клеточной поверхности в ядро.
Циклоспорин связывается с белками одного из семейств иммунофилинов, циклофилинами, тогда как такролимус и рапамицин соединяются с FK-связывающими белками. Комплекс циклоспорин—циклофилин воздействует на серин-треонин-фосфатазу — белок, называемый каль-цинейрином. Комплекс рапамицина с FK-связы-вающим белком действует иначе. И циклоспорин, и такролимус блокируют пути передачи сигналов, связанные с повышением внутриклеточной концентрации свободного кальция, а также ингибируют активацию транскрипции генов цитокинов и других генов, важных для пролиферации и функционирования Т-клеток. Рапамицин блокирует Т-клеточную пролиферацию другим путем, ингибируя ИЛ-2-зависимые механизмы передачи сигналов, не связанные с изменениями концентрации кальция; на транскрипцию генов цитокинов он не влияет.
Действие на иммунную систему.Циклоспорин существенно подавляет ранние стадии пролиферации Т-клеток, индуцированной в смешанной культуре лимфоцитов, конка-навалином А или фитогемагглютинином. Кроме того, циклоспорин специфически действует на В-клетки: ингибирует их пролиферативнуюреакцию, вызванную антиглобулином, не влияет на пролиферацию, стимулированную липополиса-харидом, и угнетает антигенпрезентирующую функцию моноцитов и клеток Лангерганса. Таким образом, иммуносупрессивное действие циклоспорина, наиболее выраженное в отношении Т-лимфоцнтов, распространяется и на другие клетки иммунной системы. Такролимус действует, как считается, подобно циклоспорину, хотя эти агенты связываются с разными иммунофилинами. Рапамицин поражает также клетки негемо-поэтического происхождения; например, он ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки после ее повреждения при катетеризации; поэтому данный препарат может быть эффективен для предотвращения повторного стеноза после реконструкции сосудов. Рапамицин подавляет пролиферацию Т-лимфоцитов на более поздних стадиях по сравнению с циклоспорином или такролимусом. поэтому его можно использовать совместно с этими агентами или же в тех случаях, когда к одному из них развивается рефрактерность.
ПИТАНИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ
На существование связи между питанием и устойчивостью к инфекциям указывают исторические сведения о распространении инфекционных заболеваний среди населения в голодные годы, а также клинические наблюдения и эпидемиологические данные. Как правило, иммунные реакции при недостаточном питании нарушают ся. Наиболее всего этот фактор влияет на пять форм иммунологической реактивности: клеточный иммунитет, фагоцитарную функцию, активность системы комплемента, секрецию антител и синтез цитокинов. По данным мировой статистики, истощение — это самая частая причина иммунодефицитных состояний.
Как социальное явление недостаточность питания наиболее широко распространена в экономически неблагополучных странах, а также среди бедных слоев населения индустриально развитых государств. Кроме того, во многих случаях дефицит питания возникает у больных как следствие разнообразных системных нарушений: опухолевых заболеваний, хронических почечных расстройств, ожогов, множественных травм, хронических инфекций. Вместе с тем парадоксальным образом ожирение и избыточное питание также ассоциированы с ослаблением иммунных реакций.
Недостаточность питания и инфекция
Недостаточность питания обычно утяжеляет течение инфекций, и наоборот, инфекционное заболевание усиливает расстройства, вызванные недостатком питания. Однако такая зависимость наблюдается не при всех инфекциях; на клиническое течение и конечный исход пневмонии, диареи, кори и туберкулеза дефицит питания действует благоприятно; при некоторых инфекционных заболеваниях эффект недостаточности питания минимален, а при таких, как грипп и ВИЧ-инфекция, характер питания оказывает лишь умеренное влияние.
Существует множество факторов, предрасполагающих к развитию инфекций при недостаточном питании. К ним относятся плохие санитарные условия, употребление загрязненных пищи и воды, отсутствие гигиенических навыков в питании и повседневной жизни, большая скученность в местах проживания.
Лимфоидные ткани
Лимфоидные ткани чрезвычайно чувствительны к отрицательным эффектам недостаточности питания. Масштаб и степень нарушения иммунных функций, возникаюшего при дефиците питательных веществ, зависят от ряда факторов, в том числе от скорости клеточной пролиферации, интенсивности синтеза белка и значения отдельных элементов питания в основных метаболических процессах. Для функционирования многих ферментов, играющих ключевую роль в иммунных реакциях, необходимо поступление в организм цинка, железа, витамина В6 и других микроэлементов и витаминов.
Выраженный признак недостаточности питания — это атрофия лимфоидной ткани. У детей раннего возраста чувствительным «барометром», отражающим характер питания, является тимус, и явное падение веса и объема этого органа у истощенных в результате плохого питания лиц получило название «пищевой тимэктомии». При гистологическом исследовании такого тимуса обнаруживается нарушение дольчатого строения, исчезновение границы между корковой и мозговой зонами, уменьшение содержания лимфоид-ных клеток. Тельца Гассаля при этом увеличены и находятся в состоянии дегенерации, некоторые из них кальцифицированы. Атрофия захватывает тимус-зависимые периартериолярные районы селезенки, а также паракортикальную область лимфатических узлов.
Белково-калорическая недостаточность питания
Умеренная или тяжелая БКНП сопровождается значительным угнетением клеточного иммунитета, на которое указывают снижение числа Т-хел-перов CD4+ и уменьшение соотношения клеток CD4+/CD8+. Эксперименты по совместному культивированию показывают, что при этом В-лимфоциты не получают достаточной Т-клеточной «помощи». Отмечено снижение способности лимфоцитов отвечать пролиферацией на митоген. Состояние незрелости циркулирующих Т-клеток выражается в повышенной активности лейкоцитарной дезоксинуклеотидил-трансферазы. В основе изменений числа и функций Т-клеток может лежать снижение активности тимулина. При иммунизации обычно применяемыми вакцинами наблюдается недостаточно высокая продукция секреторных антител IgA — возможная причина частых инфекционных поражений слизистых оболочек.
В условиях БКНП страдает фагоцитарная функция. Ослаблен процесс опсонизации, в основном в результате снижения уровня различных компонентов комплемента — СЗ, С5 и фактора В.
Поглощение микроорганизмов фагоцитами не изменяется, тогда как способность фагоцитарных клеток разрушать захваченные микробы нарушена. Снижена также продукция некоторых цитокинов, в частности ИЛ-2 и ФИО.
Кроме того, БКНП сопровождается изменением некоторых показателей врожденного иммунитета, втом числе незначительным уменьшением образования лиюцима. При недостаточности питания данного вида большое число бактерий связывается с эпителиальными клетками, что ухудшает заживление ран. Относительно качества и количества продуцируемой при БКНП слизи сведений крайне мало.
Отдельные элементы питания
Хорошо изучено заметное влияние, которое оказывает на иммунный ответ недостаток цинка. Оно состоит в ослаблении кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, снижении соотношения клеток CD4+/CD8+, нарушении функций Т-клеток. Острым и патогномоничным признаком недостаточности цинка является уменьшение активности сывороточного тимули-на — нонаполипептида, содержащего цинк.
Железо представляет собой, образно говоря, обоюдоострое оружие: оно необходимо для роста большинства микроорганизмов и наряду с этим для активности железо-зависимых ферментов, обеспечивающих функции лимфоцитов и фагоцитов. Поэтому дефицит железа в целом ведет к уменьшению способности нейтрофилов уничтожать бактерии и грибы, к снижению реакции лимфоцитов на митогены и нарушению активности З К-клеток.
Селен и медь также играют роль в осуществлении иммунного ответа. По новейшим данным, вирусы могут мутировать и изменять свою вирулентность при инфицировании животных, в питании которых имеется дефицит этих элементов. Вирус Коксаки. выделенный от мышей с дефицитом селена, вызывал сильное поражение миокарда; по сравнению с вирусом введенного мышам исходного, авирулентного штамма, вирулентный вирус от дефицитных по селену мышей имел 6 нуклеотидных замен.
Недостаток витамина А неблагоприятно отражается на структуре эпителия, приводя к метаплазии клеток и повышенному связыванию бактерий. Уменьшается число некоторых субпопуляций лимфоцитов и снижается их реакция на митоген. Недостаток витамина В6и фолата вызывает нарушения клеточного иммунитета, в особенности пролиферативной реакции лимфоцитов.
Ожирение и избыточное питание
У тучных людей и животных наблюдаются изменения различных типов иммунореактивности, включая цитотоксичность, активность НК-кле-ток и способность фагоцитов лизировать поглощенные бактерии и грибы. Причиной нарушений иммунного статуса может быть изменение содержания в организме отдельных микроэлементов, липидов и гормонов.