Аналізуючи відмінності у тривалості основних клінічних ознак залежно від встановленого типу імунологічного реагування у хворих на ХГВ виявлено, що тривалість астеновегетативного, диспепсичного синдромів та тривалість перебування у стаціонарі при дисоціативному типі імунного реагування були вірогідно довшими порівняно з відповідними у хворих із гіпореактивним типом. Так, загальна слабкість у хворих із дисоціативним типом тривала 10,2±1,3 дня, тоді як у хворих із гіпореактивним – 5,5±1,2 дня (р<0,05), зниження апетиту – 4,6±0,9 та 8,9±1,0 день відповідно (р<0,05). Тяжкість та біль у правому підребер’ї зберігалися довше у хворих із дисоціативним типом імунного реагування і складали 9,7±1,2 і 3,8±0,6 дня, на відміну від гіпореактивного типу – 4,8±1,1 і 2,6±0,8 дня відповідно (р<0,05).
Гепатомегалія була тривалою як у хворих на ХГВ з гіпореактивним (в середньому 18,8±2,2 дня), так і з дисоціативним (в середньому 26,5±2,0 дні) типами імунного реагування (р<0,05). Хворі із дисоціативним типом імунного реагування знаходилися на стаціонарному лікуванні в середньому 20,9±1,2 дня, тоді як пацієнти із гіпореактивним типом – 15,4±1,9 дня відповідно (р<0,05).
При порівнянні окремих біохімічних показників у хворих на ХГВ з встановленим типом імунологічного реагування виявлено, що при дисоціативному типі досліджувані показники (загальний білірубін, АлАТ) були достовірно вищими (в середньому, в 1,5–2 рази) порівняно з такими у пацієнтів із гіпореактивним типом (р<0,05).
З метою вивчення впливу генетичної гетерогенності НВV та типу імунологічного реагування на перебіг і можливі наслідки НВV-інфекції за пацієнтами з різними генотипами вірусу та встановленими типами імунологічного реагування (90 хворих) проведено диспансерне спостереження протягом 12 місяців. Під час диспансеризації здійснювався динамічний контроль за показниками рівнів АлАТ, загального білірубіну, загального білка та його фракцій.
У періоді реконвалесценції після ГГВ у хворих із нормореактивним та гіперреактивним типами імунологічного реагування із різними генотипами вірусу за період диспансерного спостереження підвищення показників АлАТ не відмічалося. Слід відмітити, що у восьми пацієнтів (72,7%) із 11 хворих на ГГВ із встановленим дисоціативним типом імунологічного реагування протягом перших трьох місяців диспансеризації спостерігалися підвищені рівні АлАТ, причому у чотирьох пацієнтів (36,4%) підвищені коцентрації АлАТ трималися до шести місяців, що свідчило про затяжний перебіг гепатиту, а у двох хворих (18,2%) з цієї групи пацієнтів відзначалася трансформація у ХГВ. Аналізуючи генотипічну структуру НВV у хворих цієї групи (вісім осіб) було встановлено, що у шести пацієнтів діагностовано генотип А і у двох – генотип D вірусу ГВ, а хронізація процесу спостерігалася саме у хворих з генотипом А. У трьох хворих на ГГВ із гіпореактивним типом імунологічного реагування з різними генотипами вірусу (у двох хворих встановлено генотип Dі у одного – генотип А) протягом перших трьох місяців диспансерного нагляду підвищені рівні АлАТ відзначалися у двох пацієнтів (66,7%), а потім у одного з них з генотипом А НВV (33,3%) спостерігалася хронізація процесу.
Отже, при диспансерному спостереженні за 36 хворими на ГГВ із визначеними типами імунологічного реагування та різними генотипами вірусу встановлено, що хронізація процесу спостерігалася у трьох хворих, що склало 8,3% від загальної кількості пацієнтів, із них у хворих із дисоціативним та гіпореактивним типами з генотипом А НВV ця група складала 21,4%.
Аналізуючи результати спостереження за 54 пацієнтами на ХГВ із різними генотипами НВV та встановленими дисоціативним та гіпореактивним типами імунологічного реагування виявлено, що протягом перших трьох місяців диспансерного нагляду у чотирьох хворих (7,4%) з генотипом А із дисоціативним типом імунологічного реагування спостерігалося біохімічне загострення хвороби (коливання рівня АлАТ), що не супроводжувалося клінічними проявами. Через наступні три місяці спостереження коливання показників АлАТ було відмічено ще у шести пацієнтів (11,1%) (троє хворих із дисоціативним типом з генотипом А і троє – з гіпореактивним типом з генотипом D). У наступні шість місяців – біохімічне загострення відзначалося ще у п’яти осіб (9,3%) з цієї групи, а саме у трьох хворих із дисоціативним типом
з генотипом А та у двох пацієнтів із гіпореактивним типом імунологічного реагування з генотипом D НВV.
Таким чином, у 15 (27,8%) із 54 хворих на ХГВ із дисоціативним та гіпореактивним типами імунологічного реагування та різними генотипами вірусу протягом 12 місяців диспансерного спостереження хронічна НВV-інфекція характеризувалася хвилеподібним перебігом з періодами біохімічного загострення. Із них у десяти пацієнтів (66,7%) діагностовано генотип А та дисоціативний тип імунологічного реагування і у п’яти хворих (33,3%) – генотип D та гіпореактивний тип. Отримані результати диспансеризації хворих на ХГВ дозволяють припустити, що у пацієнтів з встановленим гіпореактивним типом імунологічного реагування та генотипом D НВV перебіг захворювання має хвилеподібний характер і біохімічне загострення хвороби настає дещо рідше, порівняно з хворими з дисоціативним типом, які інфіковані генотипом А.
Висновки
У дисертаційній роботі узагальнено результати досліджень генетичної гетерогенності НВV та проведено аналіз типів імунологічного реагування для вирішення наукового завдання, що полягає у підвищенні можливостей прогнозувати перебіг та можливі наслідки захворювання у хворих з НВV-інфекцією. Доцільність комплексного обстеження хворих з НВV-інфекцією зумовлена впливом генетичної варіабельності вірусу на складні механізми імунопатогенезу хвороби. У зв’язку з цим, сьогодні контролювання динаміки інфекційного процесу у хворих з цією патологією стає неможливим без встановлення генетичної структури НВV, динамічного спостереження за синтезом регуляторних цитокінів та їх аналізом з встановленням типу імунологічного реагування організму. Вищенаведене стане доповненням у вирішенні багатогранної проблеми, щодо прогнозування перебігу та наслідків ГВ і дозволить удосконалити методику моніторингу за хворими з НВV-інфекцією.
1. У Закарпатському регіоні України встановлена одночасна циркуляція генотипів D (геноваріанти I, II) та А НВV. Генотип D переважав у хворих на ГГВ (71,1% проти 19,7%), тоді як у пацієнтів на ХГВ генотипи А і D зустрічалися майже з однаковою частотою – 41,8% і 39,2% відповідно. У хворих на ГГВ та ХГВ встановлено домінування I геноваріанта генотипу D (відповідно 88,9% та 93,9%).
2. Залежно від генетичної структури вірусу встановлено, що тяжкий перебіг ГГВ виникав частіше у хворих із генотипом D HBV (у 18,5% проти 6,7% при генотипі А), а середньотяжкий – при генотипі А (у 93,3% проти 81,5% при генотипі D). Мінімальна активність ХГВ переважала при D генотипі HBV (у 90,9% проти 74,2% при генотипі А), тоді як слабковиражена – при генотипі А (у 25,8% проти 9,1% при генотипі D).
3. Активація прозапальних та протизапальних цитокінів пов’язана з генетичною варіабельністю вірусу. У хворих на ГГВ, що зумовлений D генотипом HBV, у розпалі хвороби показники синтезу прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ФНП-α, р<0,05) вірогідно нижчі, ніж у хворих на ГГВ з А генотипом вірусу, однак рівень їх підвищеної активності значно триваліший і зберігається у періоді реконвалесценції. У хворих на ГГВ з А генотипом вірусу у стадії реконвалесценції на перший план виступає синтез протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10, р<0,05). У хворих на ХГВ із D генотипом HBV синтез прозапальних та протизапальних цитокінів виявився меншим, ніж при А генотипі вірусу (ІЛ-1β, ФНП-α, ІЛ-2, р<0,05; ІЛ-4, ІЛ-10, р>0,05).
4. Встановлені помірні кореляційні залежності (rs=0,44, р<0,05) між рівнями регуляторних цитокінів і клініко-біохімічними показниками запалення у хворих на ГГВ та ХГВ є проявом складного механізму імунопатогенетичного реагування організму при НВV-інфекції.
5. При середньотяжкому та тяжкому перебігу ГГВ виявлено чотири типи імунологічного реагування: нормореактивний, дисоціативний, гіперреактивний та гіпореактивний, які знаходяться у взаємозв’язку із генетичною структурою вірусу, клінічними проявами і наслідками хвороби. Нормореактивний тип характеризується вірогідним підвищенням прозапальних та протизапальних цитокінів, що корелює з ступенем тяжкості хвороби. При дисоціативному типі у хворих на ГГВ виявляється низький синтез ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-10 на фоні підвищеного вмісту прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ФНП-α і ІЛ-6). При гіперреактивному типі встановлено вірогідні високі показники всіх досліджуваних цитокінів, тоді як при гіпореактивному типі відмічено низький синтез прозапальних та протизапальних цитокінів.
6. При мінімальній та слабковираженій активності ХГВ встановлено два типи імунологічного реагування: дисоціативний та гіпореактивний. У першому випадку встановлено низькі рівні прозапальних цитокінів та регуляторного ІЛ-2 на фоні помірно підвищених концентрацій протизапальних цитокінів і синтез останніх корелює з активністю запального процесу. У другому випадку показники як прозапальних, так і протизапальних цитокінів були низькими і коливались в межах контрольних рівнів.
Практична значущість
1. Визначення генетичної структури НВV та типу імунологічного реагування організму є доцільним при комплексному обстеженні хворих з НВV-інфекцією, що зумовлено впливом генотипу вірусу на особливості імунопатогенезу хвороби.
2. Встановлення генотипу НBV у хворих на ГГВ та ХГВ дає можливість прогнозувати клінічний перебіг хвороби. Так, D генотип HBV прогнозує частіше тяжкий перебіг ГГВ та мінімальну активність ХГВ, тоді як А генотип вірусу – середньотяжкий перебіг ГГВ та слабковиражену активність ХГВ.