Тепер відомо більш як 1000 спадкових захворювань, зумовлених дефектом обміну речовин. Найбільшу групу становлять захворювання, спричинені порушенням обміну речовин, які представлені чотирма класами білків:
1) білками-ферментами;
2) структурними;
3) транспортними;
4) циркулюючими.
Дефекти обміну структурних і циркулюючих білків можна виявити, вивчаючи будову цих білків (аномальні гемоглобіни, псевдохолінестерази). Ці дефекти обміну білків-ферментів і циркулюючих білків визначаються концентрацією продуктів метаболізму, який здійснюється даним ферментом у крові і сечі хворого.
Більшість спадкових дефектів обміну — це ферментопатії, тобто порушення будови білків-ферментів, які беруть участь в обміні тих чи інших речовин. При цьому в організмі спостерігається дефіцит кінцевого продукту обміну і накопичення проміжних продуктів (дериватів або мінорних речовин).
Добре вивченими молекулярними хворобами людини є різні гемоглобінопатії та фенілкетонурія. Гемоглобінопатії найчастіше — це наслідок порушення структури і регуляції синтезу глобінів, а фенілкетонурія — порушення структури одного з ферментів, які регулюють обмін фенілаланіну і перетворення його через ряд етапів до тирозину і меланіну.
На прикладі гемоглобінопатій ми бачимо, що молекулярна хвороба виникає через порушення функції структурного білка.
Проте молекулярні хвороби можуть виникати і через порушення функції білка-ферменту, внаслідок чого порушується обмін тієї чи іншої речовини. За таким типом розвивається більшість хвороб обміну речовин. Розглянемо, це на прикладі фенілкетонурії та інших хвороб.
Фенілкетонурія відноситься до аутосомнорецесивних захворювань. Близько до фенілкетонурії стоїть ряд інших захворювань, зумовлених порушенням обміну фенілаланіну. Для наочності наведемо більш детальнішу схему обміну фенілаланіну; і йог» порушень.
Одним із продуктів обміну фенілаланіну є тироксин (гормон щитоподібної залози), який утворюється з тирозину. Цей гормон впливає на загальний обмін. При дефекті вказаного ферменту в ембріональному періоді онтогенезу у дітей розвивається незоровий кретинізм (особливий вид карликовості).
У хворих — атрофічна щитоподібна залоза. У фенотипі таких хворих відмічається вкорочення кінцівок при нормальному розмірі тулуба і голови. Допускається, що щитоподібна залоза у цих хворих в ембріональному періоді була зруйнована материнськими антитілами проти щитоподібної залози. Незобовий кретинізм виникає після другої вагітності матері, вік якої понад ЗО років. Відомо, що зі збільшенням віку матері концентрація антитіл до білків щитоподібної залози наростає. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно.
До спадкових захворювань порушення вуглеводневого обміну належить глікогеноз, галактоземія та інші захворювання.
Галактоземія.
Галактоза — це складова частина молочного цукру (лактози). В організмі вона задопомогою ферменту галактозо-1-фосфат-уридилтрансферази перетворюється в галактозо-1-фосфат, який далі перетворюється в глюкозо-6-фосфат, що входить до метаболічного циклу глюкози.
При галактоземії у дитини відзначається недостатність вказаного ферменту, відбувається накопичення в організмі галакто-зо-1-фосфату, який впливає токсично на тканини організму. У дитини розвивається цироз печінки, уражуються нирки, внаслідок чого вони не здатні реабсорбувати амінокислоти з провізорної сечі. Це призводить до аміноацидурії. З галактози утворюється дульцитол, який накопичується в кристалику ока і призводить до ранньої катаракти.
У дітей через не переносність материнського молока спостерігаються диспепсичні розлади, вони худнуть, з'являється жовтяниця, затримується психічний розвиток. Ці діти вмирають у перші місяці життя, якщо не буде своєчасно призначене необхідне лікування. Якщо дитина залишається живою, то у неї відзначається мікроцефалія, знижується тонус м'язів, з'являються судоми, гепато і спленомегалія, розвивається анемія.
За своєчасної діагностики захворювання, відлучення дитини від груді і переведення на годування коров'ячим молоком (в якому галактози менше, ніж у жіночому), а також на спеціальну дієту можна домогтися значного терапевтичного ефекту. Рання діагностика захворювання проводиться на ауксотрофних мікробах, а також хроматографічним визначенням концентрації амінокислот у крові дитини. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно.
Близьким до порушення вуглеводневого обміну є мукополісахаридози.
Глікозамінглікани (мукополісахариди) — це аміноцукор (полісахарид) у комплексі з глюкуроновою, сіаловою, сірчаною і оцтовою кислотами. Аміноцу-кор — це глюкоза, в якій гідроксильна група (ОН) при другому атомі вуглецю замінена на аміногрупу (МН2). Глікозамінглікани в різних органах відрізняються складом амінокислот і наявністю сульфгідрильних груп. Відомо 9 типів глікозамінгліканів: хондроітинсульфат, гепаринсульфат, кератинсульфат, гіалу-ронова кислота тощо.
При порушенні синтезу і деградації глікозамінгліканів вони відкладаються в клітинах організму і розвивається мукополісахаридоз. Захворювання вперше було описано Гурлером у 1919 р. і було визначене як гаргоїлізм, тому що голова хворих нагадує гаргоїлів — потворних фігур на паризькому соборі. В наступні роки було встановлено, що це збірна група захворювань, при яких порушується обмін одного з гліканів.
Одним із мукополісахаридозів є синдром Гурлера. У хворих через дефект ферменту а - ідуронідази відбувається накопичення гепарину і дерматансульфату. Захворювання звичайно діагностується на другому році життя дитини. Воно виявляється розумовою відсталістю і скелетними змінами: кіфозом, випинанням лоба, плоским носом, потовщенням губ, дрібними зубами, збільшеним язиком, деформованими вушними раковинами, густим жорстким волоссям, коротким тулубом, деформованою грудною кліткою, збільшенням поперекового і грудного кіфозу, потовщеними і розширеними епіфізами довгих кісток. Пальці рук при синдромі Гурлера набувають напівзігнутого положення, відзначається деяка скутість хворих. У них збільшений живіт, часті пупкові грижі, гепатоспленомегалія. Спостерігаються серцеві вади, помутніння рогівки, нерідко — вроджена глаукома.
Захворювання діагностується шляхом виявлення в сечі підвищеної концентрації кислих глікозамінгліканів (гепаринсульфату). В культурі фібробластів у лейкоцитах відзначається зниження концентрації а-1-ідуроиідази. Успадковується захворювання аутосомно-рецесивно.
Більш легкою формою мукополісахаридозу є синдром Шейе, зумовлений дефектом того самого ферменту. Ці хворі живуть довго.
Пізніше були описані інші синдроми, клінічно подібні до синдрому Гурлера, але з дефектом інших ферментів обміну глікозамінгліканів. Це синдроми Санфіліппо, Моркіо, Марото — Ламі, Гунтера. Всі вони успадковуються аутосомно-рецесивно. Один з них — синдром Гунтера — успадковується рецесивне, зчеплено зі статевою хромосомою, хворіють хлопчики. Це захворювання — генокопія синдрому Гурлера, через те що у хворих є багато спільних симптомів. Захворювання протікає більш м'яко.
До спадкових порушень обміну ліпідів належать хвороби Тея Сакса, Німана — Піка, Гоше. Це — дізосомні захворювання. Через дефекти лізосомних ферментів, які беруть участь у метаболізмі ліпідів, останні накопичуються всередині клітин і викликають їхню загибель.
Не дивлячись на рідкість цих хвороб і невелике продовження життя хворих, внутрішньоклітинні ліпідози з біохімічної сторони вивчені більш детально, ніж інші спадкові захворювання нервової системи, завдяки вивченню культури клітин і біопсійного матеріалу.
Ліпіди — це складні сполуки ненасиченого аміноспирту сфінгозину, жирних кислот і вуглеводів. Найпростішим ліпідом є церамід (сполука сфінгозіну з жирною кислотою). При наступному сполученні цераміду з глюкозою, галактозою та іншими речовинами утворюються більш складні ліпіди: сфінгоміелін, галактоцереброзид, глюкоцереброзид, гангліозид тощо. Перетворення одного ліпіду в інший здійснюється за допомогою відповідного ферменту. Дефект того чи іншого ферменту призводить до накопичення всередині клітин відповідного ліпіду, що називається ліпідозом, або сфінголіпідозом.
При хворобі Тея Сакса здійснюється накопичення всередині клітин гангліозиду (сполука цераміду з глюкозою, галактозою і М ацетилнейраміновою кислотою). Захворювання розвивається на першому півріччі життя дитини і виявляється прогресуючою психічною деградацією і сліпотою.
При хворобі Німана — Піка в клітинах головного мозку і внутрішніх органах накопичується сфінгомієлін (сполука цераміду з холіном і фосфорною кислотою). В одних випадках захворювання розвивається в дитячому віці, а в других — у зрілому й похилому. Виявляється органічною неврологічною симптоматикою (інфантильністю) і спленомегалією.
При хворобі Гоше в клітинах головного мозку і внутрішніх органах накопичується глюкоцереброзид (сполука цераміду з глюкозою). Виділяють гостру, підгостру і хронічну форми захворювання.
При гострих формах захворювання спостерігається м'язова ригідність, порушення зору, психічна деградація, остеопороз кісток, стоншення кортикального шару їх, деформація стегон за типом «пляшок» або колб Ерленмейера. Часті переломи кісток через розростання клітин Гоше в кістковому мозку. Зменшення кісткового мозку призводить до гіпохромної анемії, тромбопенії, що супроводиться носовими та іншими кровотечами. Через гепатоспленомегалію у дітей різко збільшений живіт. На очному дні так само, як і при хворобі Німана — Піка, виявляється вишнево - червона пляма. Такі діти звичайно вмирають на першому році життя від виснаження.
При під гострій формі захворювання всі симптоми мають більш м'який характер.