МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
ДЕРЖАВНА УСТАНОВА “ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”
МОСКАЛЬ ОКСАНА МИКОЛАЇВНА
УДК: 616.36-002-004-06:616.33-002.446] – 07 – 085
ГЕПАТОГЕННІ ЕРОЗИВНО-ВИРАЗКОВІ УРАЖЕННЯ ШЛУНКА:
КЛІНІКО-БІОХІМІЧНЕ, ІМУНОЛОГІЧНЕ ТА МІКРОБІОЛОГІЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЛІКУВАННЯ
14.01.36 – гастроентерологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Дніпропетровськ – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Ужгородському національному університеті МОН України
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор ГОРЛЕНКО Олеся Михайлівна, Ужгородський національний університет МОН України, завідувач кафедри дитячих хвороб
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Волошин Олександр Іванович, Буковинський державний медичний університет (м. Чернівці), завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб
доктор медичних наук Мельниченко Лідія Яківна, ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”, провідний науковий співробітник відділення захворювань печінки та підшлункової залози
Захист відбудеться “09” жовтня 2008 р. о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України та ДУ “Інститут гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)
Автореферат розісланий “08”вересня 2008 р.
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, професор М.Б. Щербиніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Актуальною проблемою гастроентерології є часте поєднання хронічних захворювань печінки із запальними та дегенеративно-дистрофічними змінами слизової оболонки (СО) шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) (Ю.Г. Алексеевских, 1994, С.Й. Хмельницкий, Е.А. Крючина, 1998).
На залежність між цирозом печінки (ЦП) та ураженнями слизової оболонки шлунка (СОШ) звернули увагу ще на початку XX століття. З того часу опубліковано результати небагатьох досліджень про гепатогенну гастропатію та ерозивно-виразкові ураження шлунка (ЕВУШ) у хворих на ЦП (С.С. Катаев, Е.Н. Широкова, 1996, Н.М. Паліброда, 2006), оскільки і на сьогодні це один із найскладніших за вирішенням розділів гастроентерології. Частота розвитку гастродуоденальних виразок при хронічній патології печінки коливається від 5,5 до 24,0%, що у 2-6 раз перевищує поширеність виразкової хвороби серед населення (Н.Б. Губергриц и соавт., 2005). Спостерігається не тільки значна розповсюдженість шлункових виразок, але і дуже високий рівень розповсюдженості шлункових ерозій у пацієнтів з ЦП. У 70,0% хворих на ЦП розвивається ерозивне ураження СО шлунка та ДПК (М.А. Дудченко и соавт., 2005). Проблема гепатогенних виразок (ГВ) є актуальною і привертає все більшу увагу науковців та практичних лікарів. Це й не дивно, оскільки не до кінця вивчений їх етіопатогенез, важка діагностика, вкрай важким виявляється їх лікування та й результати його, звичайно, не найкращі (Н.Б. Губергриц и соавт., 2005).
Найбільш небезпечним ускладненням для життя хворого є кровотечі з ерозивно-виразкових уражень CОШ. Вони розвиваються у 3,5-24,0% хворих ЦП і є другою по частоті причиною кровотеч, після кровотеч із варикозно розширених вен стравоходу (ВРВС), у таких пацієнтів (А.В. Калинин, 2002, А.С. Свінцицький, Г.А. Соловйова, 2007, J. Aurouxetal., 2003), що підтверджує актуальність цієї проблеми.
Зовсім не вивченим є стан цитокінової ланки імунітету при ГВ та гепатогенній ерозивній гастропатії (ГЕГ), хоч відомо, що при виразковій хворобі він значно змінюється (Т.Д.Звягинцева, Д.Н. Ермолаев, 2002, Л.М. Іванова та співавт., 2007, О.В. Орловський, 2006, Я.С. Циммерман, Е.Н. Михалева, 2003).
Досить суперечливими є відомості про кислотоутворюючу функцію (КУФ) шлунка поряд з гіпергастринемією при ЕВУШ на фоні хронічних дифузних захворювань печінки (ХДЗП), зокрема ЦП (Н.Б. Губергриц, 2006, С.Й. Хмельницкий, Е.А. Крючина, 1998, S. Kitano, B. Dolgor, 2000).
У літературі наявні лише поодинокі джерела, які досить неоднозначно висвітлюють роль Helicobacterpylori (Нр) у розвитку ерозивно-виразкових процесів у хворих на ЦП. За даними різних авторів у хворих на ЦП Hр виявляється від 26,0 до 95,0% випадків (Л.Г. Баженов и соавт., 2003, Ф.Г. Назыров и соавт., 2004, А. Ponzetto, 2000, M. Vergaraetal., 2002).
Отже, вивчення ролі інфікування Нр при ГВ та ГЕГ залишається не до кінця вирішеним питанням, оскільки цим хворим не завжди вдається провести інвазивні методи виявлення інфекції через високий ризик розвитку кровотеч (Ю.М. Степанов, И.И. Кононов, 2007, F. Messini, 2003, A. Zulloetal., 2003), а результат 13С-уреазного дихального тесту може бути хибнопозитивним через наявність гіперамонійемії у даного контингенту хворих (Г.В. Дзяк та співавт., 2003, В.Г. Передерій, 2000, X. Calvetetal., 2002).
Важливим і неоднозначним є вибір схеми антигелікобактерної терапії (АГТ) при гепатогенних ЕВУШ, яка була б найбільш ефективною для ерадикації цієї інфекції, але одночасно достатньо безпечною і навіть оберігаючою щодо ураженої печінки. Слід враховувати гепатотоксичну дію деяких інгібіторів протонної помпи (ІПП), перш за все тих, які пригнічують активність цитохрому Р450 (И.И. Дегтярева, 2004, В.А. Симон 2002, І.М. Скрипник, 2006), а також гепатотоксичність деяких антибіотиків.
Ерадикацію Hp у хворих із ерозивно-виразковими ураженнями СОШ при хронічних захворюваннях печінки необхідно проводити під прикриттям гепатопротекторів (Н.В. Харченко, 2004, І.М. Скрипник, 2002). Перспективним є використання гепатопротекторів із різнонаправленим механізмом дії. Саме такими є препарати урсодезоксихолевої кислоти (УДХК).
Однією з патогенетичних ланок розвитку патологічного процесу і одночасно несприятливим наслідком ХДЗП є дисбіоз товстої кишки (И.Б. Ершова, 2007). Літературні дані (А.А. Воробьев и соавт., 2004, И.И. Дегтярева, 2004, И.И. Дегтярева, С.В. Скопиченко, 2003, Г.Д. Фадєєнко, І.Е.Кушнір, 2006) та проведені нами дослідження дозволяють зробити висновок про широке поширення дисбіозу товстої кишки при ХДЗП уже на етапі хронічного гепатиту. Пребіотики є препаратами вибору при лікуванні кишкового дисбіозу I-II ступенів. Серед них перевага належить лактулозі. Крім того велика перевага лактулози перед пробіотиками полягає у можливості її застосування разом з антибактеріальними препаратами (Е.А. Белоусова, 2005).
Ми не знайшли праць, де б обговорювалось поєднане використання препаратів УДХК та лактулози у комплексній АГТ хворих з гелікобактерасоційованою гепатогенною виразкою і ерозивною гастропатією при алкогольному ЦП та хронічному алкогольному гепатиті (ХАГ).
Зв’язок роботи з науковими програми, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної держбюджетної теми “Концепція адекватного етіопатогенетичного, трофологічного лікування гепатогенної гастропатії та виразки при хронічних захворюваннях печінки” ДБ-628, (номер державної реєстрації – 0105U009068), яка виконується на кафедрах пропедевтики внутрішніх хвороб і госпітальної хірургії медичного факультету Ужгородського національного університету у 2006-2008 рр.
Мета роботи: вивчити клініко-біохімічні, імунологічні, мікробіологічні, морфологічні показники при гелікобактерасоційованих гепатогенній ерозивній гастропатії і гепатогенній виразці шлунка та розробити науково обґрунтовану оптимізовану схему лікування з мінімальним гепатотоксичним впливом для покращення ефективності їх лікування.
Відповідно до мети дослідження розв’язували наступні завдання:
1. Дослідити клініко-лабораторні, ендоскопічні і морфологічні особливості гелікобактерасоційованих ГВ і ГЕГ.
2. Вивчити цитокіновий профіль хворих на гелікобактерасоційовані ГВ та ГЕГ за показниками про- і протизапальних цитокінів.
3. Визначити ступінь контамінації слизової оболонки шлунка Hp при ГВ та ГЕГ на фоні алкогольного ЦП та ХАГ.
4. Вивчити особливості КУФ шлунка при гелікобактерасоційованих ГВ та ГЕГ.
5. Дослідити зміни мікробіоценозу товстої кишки і вивчити необхідність корекції дисбіозу у хворих з гелікобактерасоційованими ГВ та ГЕГ.
6. Вивчити ефективність розробленої патогенетично обґрунтованої оптимізованої щадної схеми лікування гепатогенних гелікобактерасоційованих ерозивно-виразкових уражень шлунка.
Об’єкт дослідження: хворі на хронічні дифузні захворювання печінки, а саме алкогольною хворобою печінки на стадії ХАГ та ЦП, ускладнені гелікобактерасоційованими гепатогенними виразками та ерозіями шлунка.
Предмет дослідження: патогенетичні особливості гепатогенної виразки та гепатогенної ерозивної гастропатії, а саме, вивчення змін провідних клініко-біохімічних, імунологічних, мікробіологічних та морфологічних показників для оптимізації лікування гепатогенних гелікобактерасоційованих ерозивно-виразкових уражень шлунка.
Методи дослідження: загальноприйняті клінічні та лабораторні методи дослідження хворих; серологічні – визначення маркерів вірусних гепатитів, рівня IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8 та ФНП-α в сироватці крові; діагностика Нр за допомогою якісного виявлення антигену Нp у зразках фекалій; виявлення антитіл до антигенів Нр у сироватці крові, 13С-уреазного дихального тесту та цитологічного методу; бактеріологічне дослідження випорожнень на дисбіоз; інструментальні – ультразвукова діагностика (УЗД) та доплерографічна оцінка стану судин і органів гепатобіліарної системи; фіброезофагодуоденоскопія (ФЕГДС), ендоскопічна рН-метрія, 13С-уреазний дихальний тест; морфологічні – пункційна біопсія печінки та біопсія СОШ з дослідженням отриманого матеріалу.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено особливості змін прозапальних інтерлейкінів (IL-1β, IL-2, IL-8, ФНП-α,) та протизапального IL-4 при ГВ та ГЕГ на фоні ЦП та ХАГ для порівняння зі змінами цитокінового профілю при виразковій хворобі шлунка (ВХШ). Вперше виявлено важливу роль цитокінової ланки імунітету в патогенезі гепатогенних ЕВУШ, тоді як зміни КУФ не є провідним фактором. Діагностовано, що ГВ та ГЕГ супроводжуються нормо- або гіпоацидністю, остання переважає у хворих з ЕВУШ на фоні ЦП, а нормоацидність частіше спостерігається у хворих з ЕВУШ на фоні ХАГ. Вперше встановлено, що гепатогенні виразка і ерозії шлунка при ХДЗП алкогольної етіології у 87,59% гелікобактерасоційовані з переважно середнім ступенем заселення СОШ Нp. Вивчено особливості клініко-біохімічних, ендоскопічних та морфологічних показників при гепатогенних ерозивно-виразкових ураженнях, зокрема це стерта клінічна картина з переважанням симптомів ураження печінки, ендоскопічно – антральна локалізація виразок і ерозій, морфологічно – атрофія СОШ, зміни мікроциркуляторного русла: капіляри з набряклим ендотелієм, вираженою гіперемією, еритроцитарним стазом, ендоваскуліт. Вивчено стан мікробіоценозу товстої кишки у хворих на гепатогенні ЕВУШ та вперше діагностовано, що Нр-асоційовані гепатогенні виразка та ерозії шлунка супроводжуються клінічно скритими порушеннями мікробіоценозу кишки, зокрема, дисбіозом I-II ступенів, що піддається корекції пребіотиком. Вперше вивчено і обґрунтовано покращення ефективності лікування Нр-асоційованої ГВ і ГЕГ при використанні рекомендованої нами патогенетично обґрунтованої комплексної схеми лікування, що на фоні стандартного лікування ЦП чи ХАГ включає: щадну АГТ протягом 7 днів з використанням ІПП – пантопразолу, доповнену пребіотиком – лактулозою як біфідофактором та прийомом УДХК.