Лейкопения патогномонична для лейкоза вне ремиссии (в стадиях разгара, рецидива и терминальной), периодически повторяется в стадии ремиссии при проведении блоковой химиотерапии, а также при цитостатическом обеспечении пересадки костного мозга (см. ниже). Поэтому рецидивы ХРГС развиваются у 60–90 % детей, больных лейкозом (частота эпизодов герпетического стоматита в онкогематологическом стационаре составляет 10 случаев на 1000 койко-дней). Рецидивы обычно появляются (и поэтому точно прогнозируются) при наступлении выраженной лейкопении: при L³1,5´109/л рецидив ХРГС протекает относительно легко, при числе лейкоцитов от 1,0 до 1,5´109/л — со средней тяжестью; при L <1,0´109/л — тяжело.
Стадия разгара рецидива ХРГС при лейкозе начинается с появления типичных герпетических элементов поражения (см. выше), но характер фона, постепенно нарастающие изменения локального статуса и динамика общего состояния формируют более или менее выраженные особенности клинической картины:
· вследствие анемии СОПР может оставаться бледной даже при тяжелом поражении;
· из-за инфильтрации незрелыми иммунными клетками-лимфобластами вне ремиссии лейкоза ткани вокруг элементов поражения СОПР увеличиваются в объеме (элементы приобретают «пьедестал» и «бордюр»), по этой же причине складывается картина «гиперпластического лейкозного» гингивита, развивается выраженная и стойкая лимфаденопатия;
· вследствие тромбоцитопении элементы поражения покрыты темным геморрагическим экссудатом или (на коже и красной кайме губ) мощными черными корками; при травме налета или корок начинается длительное кровотечение;
· не ограниченные иммунной защитой, элементы поражения растут вширь (поражение захватывает зоны с ороговевающим эпителием, поражает до 80 % площади СОПР) и вглубь (формируются язвы); при тяжелой форме рецидива ХРГС у 90 % детей диагностируется вирусемия; каждый пятый случай сочетается с однотипным поражением других органов и тканей (гениталий, желудочно-кишечного тракта, органов дыхания); при сохраняющейся лейкопении без эффективного противогерпетического лечения инфекция прогрессирует и может закончиться диссеминацией процесса и летальным исходом.
В стадии угасания рецидива и выздоровления преждевременно возобновленная цитостатическая химиотерапия может блокировать восстановление тканей, и в этих случаях (при условии контроля активности ВПГ) элементы «консервируются» на этапе эпителизации.
При пересадке почки рецидивы ХРГС в течение первых 50 дней после операции отмечены у 67 % детей.
Тяжесть течения рецидивов ХРГС определяется степенью угнетения иммунитета и адекватностью противогерпетической терапии: около 65 % рецидивов ХРГС после пересадки органов и тканей протекают в легкой и среднетяжелой форме (по классификации, принятой в оральной медицине, это соответствует мукозиту 1–2-й степени), в остальных случаях развивается тяжелая форма — 3-я и 4-я, «жизнеопасная» степени мукозита.
Для рецидивов ХРГС характерно развитие крупных язв, в том числе с локализацией на ороговевающей СОПР (небе, десне), геометрического глоссита, некроза на месте удаленного зуба и других травм (например, связанных с введением назогастрального зонда). Herpeslabialis распространяется на кожу, при этом язва может расти на протяжении нескольких недель и даже месяцев, достигая диаметра 10–20 см, и превращаясь в полициклические очаги с приподнятыми, валикообразными краями, с мокнущим дном или корками. Рецидивы ХРГС у больных СПИДом часто сочетаются с герпетическим фарингитом и эзофагитом, трахеитом и бронхитом, с герпетическим поражением промежности, пальцев, паховых складок, а при генерализации процесса — с герпетическими дерматитом, пневмонией, гепатитом, энцефалитом и ДВС-синдромом, обуславливающими высокую вероятность летального исхода.
В большинстве случаев диагноз «герпетический стоматит» ставят на основании совокупности следующих данных:
· сведений из анамнеза;
· клинической картины в день обращения;
· клинических данных, полученных ex juvantibus (в том числе в ходе специфического противогерпетического лечения).
Для дифференциальной диагностики герпетического стоматита и патологии СОПР, обусловленной травмой и инфекционными агентами, следует учитывать клинические особенности.
В неясных клинических случаях, а также с целью диагностики асимптоматических и абортивных рецидивов необходимо проведение лабораторных исследований.
При постановке диагноза указывают вид инфекции (герпетическая), ее характер (острый или хронический), форму/степень тяжести клинического течения (легкая, среднетяжелая, тяжелая), стадию развития эпизода, например:
· острый герпетический стоматит, тяжелая форма, стадия разгара;
· хронический рецидивирующий герпетический стоматит, легкая форма, стадия угасания.
В последние десятилетия для лабораторной диагностики герпетической инфекции используются несколько десятков различных методов. При выборе и интерпретации результатов лабораторного исследования следует иметь в виду значительные ограничения чувствительности и специфичности отдельных лабораторных методов, связанные как с существом метода (и точностью его выполнения), так и с особенностями клеточного/хозяйского этапа развития вируса в момент забора материала для исследования.
Герпетическая инфекция может быть диагностирована на основании обнаружения двух групп признаков:
1) подтверждающих наличие в организме вирионов, их компонентов или продуктов;
2) специфические клинические и иммунологические изменения, свидетельствующие об ответной реакции организма на герпетическую инфекцию.
В настоящее время возможно проведение идентификации полного вириона, ДНК вируса и его антигенов:
– полный вирион в образце ткани, взятой из очага поражения, может быть распознан по морфологическим признакам при помощи электронной микроскопии;
– фрагменты ДНК ВПГ могут быть обнаружены в мазках, слюне, смывах полости рта, крови и т. д. при помощи меченых зондов — нуклеотидных последовательностей, комплементарных цепочке нуклеотидов ДНК вируса;
– антигенные структуры ВПГ могут быть обнаружены в мазках, слюне, крови и т. д. при помощи иммунохимических реакций с диагностическими противогерпетическими антителами.
Для увеличения шансов на выявление вируса герпеса или его компонентов, в ряде случаев проводят предварительное «доращивание» вируса, предположительно находящегося в исследуемом образце, используя для этого клеточные культуры или лабораторных животных. Современным способом «подращивания» ВПГ в исследуемом материале является амплификация ДНК вируса при помощи фермента полимеразы: фермент вместе с запасом нуклеотидов добавляют к исследуемому образцу, и в течение 2–3 ч фермент по матрице ДНК ВПГ собирает миллионы ее копий.
Факты образования комплексов между зондом-полинуклеотидом и ДНК ВПГ, между антигеном и антителом регистрируются различными способами. Основой большинства классических иммунохимических методов диагностики являлось то, что при образовании комплекса антиген-антитело изменяется оптическая плотность среды и она мутнеет: диффузно, если материал не зафиксирован; локально, если процесс идет в геле путем диффузии или электрофореза. В последнее время к диагностическим антителам и к генетическим зондам присоединяют различные метки: радиоактивные соединения или вещества (ферменты и флюорохромы), которые при образовании комплекса явно изменяют свои биофизические или биохимические свойства: приобретают новую конфигурацию и/или цвет, начинают флюоресцировать и т. д. Положительные результаты регистрируют соответствующими приборами: реакции преципитации или агглютинации оцениваются визуально или при помощи нефелометрии; образование радиоактивных комплексов — при помощи счетчиков радиоактивности или с использованием ауторадиографии комплекса с последующим анализом оптической плотности полученных изображений; образование иммунофлюоресцентных комплексов — при помощи визуальной оценки или фотоанализа интенсивности свечения, наблюдаемого в люминесцентном микроскопе; результаты изменения состояния ферментов — при помощи радио-, фото- и флюорометрии.