Естественным интерферонам сопутствуют другие многочисленные цитокины (интерлейкины, колониестимулирующиефакторы, факторы некроза опухолей и т. д.), расширяющие спектр их действия за пределы, доступные рекомбинантным, синтетическим интерферонам — продуктам генной инженерии. Интерфероны являются важнейшим фактором неспецифической резистентности, противовирусная эффективность которого сравнима с совокупной эффективностью всех других факторов иммунитета.
Лизоцим — фермент, который вырабатывается нейтрофилами и запасается в их специфических гранулах. Защитные эффекты лизоцима особенно значительны на слизистых оболочках, так как он обладает прямым бактерицидным и (в меньшей степени) вируцидным действием. Кроме того, лизоцим стимулирует лизис клеток макрофагами и нейтрофилами, активизирует синтез антител. Лизоцим высвобождается из нейтрофилов почти мгновенно — уже через 60 с после активации иммунной системы.
Естественные антитела — иммуноглобулины М, обладающие поливалентной специфичностью; слущиваются с поверхности зрелых покоящихся В-лимфоцитов.
Белки системы комплементаспособны нейтрализовать некоторые вирусы, но их главной функцией является посредничество: а) в неспецифическом фагоцитозе; б) в специфических цитотоксических процедурах, обусловленных функцией противовирусных антител; в) в развитии экссудативной фазы воспаления.
· Неспецифический клеточный иммунитет.
Естественные киллеры (ЕК) — тип лимфоцитов, не имеющих специфических рецепторов к конкретным вирусам, но способных опознавать «неправильные» клетки (инфицированные, ксеногенные, опухолевые) без предварительной сенсибилизации и убивать их.
Активные ЕК-клетки появляются через 2-е суток после заражения вирусом, т. е. прежде, чем появляются специфические Т-киллеры. Помимо того, что ЕК-клетки проявляют прямую (неспецифичную) цитотокисчность, они участвуют в реакциях цитотолиза, опосредованного антителами. Активность ЕК регулируется интерферонами-γ и интерлейкинами.
Цитотоксичность ЕК реализуется следующим образом:
1) медиаторы, произведенные ЕК, повышают проницаемость мембраны клетки-мишени через изменение активности клеточных ферментов и путем прожигания пор в мембране метаболитами кислорода;
2) цитотоксичные вещества, синтезированные ЕК, вводятся в цитоплазму клетки-мишени и дезорганизуют ее.
Макрофагивыполняютдве основные функции: эффекторную (фагоцитоз свободных вирусов и зараженных ими клеток) и регуляторную (презентация вирусных антигенов Т-лимфоцитам, активация Т- и В-лимфоцитов).
Процесс презентации антигенов клеткам, обеспечивающим специфический иммунитет, проходит в несколько стадий:
· макрофаги осуществляют эндоцитоз (фаго- или пиноцитоз) вирусов;
· производят ферментативную переработку вирусных антигенов до уровня пептидов;
· выводят вирусные пептиды на свою поверхность;
· представляют их распознавания Т-лимфоцитам (весь процесс занимает около получаса).
Таким образом, с началом репродукции вируса происходит быстрая инфильтрация зоны зараженного эпителия факторами естественного иммунитета для ограничения инфекции путем подавления репликации вируса в клетках и/или разрушения инфицированных клеток.
Адаптивный (специфический) противовирусный иммунитет
Репродукция вируса в эпителии вызывает развитие антиген-специфи-ческого иммунного ответа, связанного с деятельностью лимфоцитов. Различают клеточный и гуморальный приобретенный противовирусный иммунитет.
· Т-клеточный иммунитет.
Лимфоциты CD4+(син. регуляторы, хелперы)выполняют организационные функции: распознают антигены вирусов, представленныемакрофагами, и передают информацию клеткам-эффекторам. Кроме того, Т-хелперы первого типа синтезируют интерлейкин-2, необходимый для пролиферации Т-клеток, и интерферон-γ, стимулирующий цитотоксичные Т-лимфоциты. Т-хелперы второго типа (син. супрессоры) регулируют интенсивность инфильтрации пораженных тканей клетками Т-системы.
Цитотоксические Т-лимфоцитыCD8+(син. эффекторы или Т-киллеры) созревают в течение 1–3 суток от начала первичного заражения, их максимальное количество регистрируется спустя неделю. Т-киллеры мигрируют в орган-мишень вирусной инфекции, выявляют специфические антигены на поверхности клеток, в которых реплицируются вирусы, и уничтожают эти клетки.
Механизм Т-киллинга клеток, инфицированных вирусом, включает в себя следующие стадии:
1) специфический контакт с мембраной клетки-жертвы;
2) активация ферментативных систем на участке контакта;
3) повышение проницаемости клеточной мембраны;
4) осмотическое набухание клетки;
5) разрыв мембраны и выход содержимого во внеклеточную среду.
Т-киллеры являются более успешными эффекторами, чем макрофаги и полиморфно-ядерные лейкоциты. Полагают, что Т-киллеры вместе с интерферонами оставляют основные силы иммунитета, которые обеспечивают нейтрализацию вируса и, соответственно, клиническое выздоровление больного при острой первичной вирусной инфекции. Численность Т-киллеров постепенно снижается в течение нескольких недель после клинического выздоровления, но Т-клон памяти сохраняется пожизненно.
· Гуморальный специфический иммунный ответ.
Гуморальная специфическая защита организуется системой В-лимфоци-тов при участии регуляторных механизмов Т-клеточного иммунитета: Т-хел-перы, активированные макрофагами, синтезируют и секретируют факторы для активации, пролиферации и дифференциации В-лимфоцитов, которые, в свою очередь, продуцируют антитела.
Антителами называют иммуноглобулины (гликопротеины) с известной антигенной специфичностью. В зависимости от строения различают пять классов имуноглобулинов: G, A, M, D, E.
Антитела —главное иммунное средство воздействия на вирионы, находящиеся вне клетки. На оболочку вируса они воздействуют следующим образом:
· соединяются с антигенами оболочки вируса, блокируя их активные участки;
· провоцируют агглютинацию и агломерацию вирионов;
· в сотрудничестве с комплементом повреждают оболочку вириона.
Все перечисленные эффекты снижают вероятность заражения клеток хозяина ВПГ.
Комплекс «антитело + комплемент» участвует в процессе цитолиза, являясь связующим звеном между зараженной клеткой и Fс-рецепторами клеток-эффекторов. Вирусы, высвобожденные из клетки в результате цитолиза, нейтрализуются антителами.
Антитела играют иммуномодулирующую роль, стимулируя выработку интерферона лимфоцитами.
На выработку антител требуется значительное время, поэтому часто клиническое разрешение острой инфекции наступает до того, как в крови обнаруживается высокий титр антител. IgM появляются в крови в течение первых 1–3 недель после заражения, затем появляются IgG (составляют до 80 % количества антител!), IgА выявляются через 2–3 недели. Значение антител четко проявляется при повторной инфекции или рецидиве: они не могут полностью контролировать инфекцию, но, как предполагают, ограничивают ее частоту и интенсивность.
Титр антител после клинического выздоровления постепенно снижается, но, при сохранении достаточного уровня В-клеток памяти, приобретенный гуморальный иммунитет может быть пожизненным. Антитела IgА и IgG поровну распределены между плазмой и межсосудистыми тканями и всегда обнаруживаются здесь, в том числе и вне рецидива. IgА накапливается в секретах многих желез, в том числе слюнных и слизистых. Полагают, что Т-хелперы, IgA и интерферон-γ обеспечивают т. н. мукозальный иммунитет, препятствующий реинфицированию СОПР.
Особенности иммунной защиты детей от вирусных инфекций
Неиммунные факторы защиты ребенка не оказывают должного противодействия вирусной инфекции: незрелые ткани эпидермиса легко травмируются, и, так же как и тонкая, рыхлая, слабо дифференцированная слизистая оболочка полости рта, легко воспринимают ВПГ и допускают его дальнейшее распространение.
Иммунная система формируется постепенно, достигая «взрослого» состояния примерно к 6–7 годам.
Неспецифическая защита. У новорожденных отмечается выраженный дефицит интерферона-γ и его слабая антивирусная активность; продукция интерферонов и большинства других интерлейкинов достигает взрослого уровня только к 10-летнему возрасту. Естественных киллеров относительно мало, их цитоксическая активность невелика. Фагоцитоз у детей первых лет жизни протекает вяло, что обусловлено невысоким содержанием в крови хемотаксических факторов.
Специфическая защита. Абсолютное число лимфоцитов резко повышается на пятый день после рождения и остается таким до 5-летнего возраста, однако функциональная активность Т-хелперов достигает взрослой нормы только к 3-летнему возрасту. Количество В-лимфоцитов у детей в 4–5 раз больше, чем у взрослых, но эти лимфоциты не имеют достаточной чувствительности к лимфокинам и не проявляют должной активности. В течение первого года жизни доминирует супрессорная направленность Т-клеточного иммунитета ребенка, и только на втором году начинает преобладать хелперная функция по отношению к В-лимфоцитам, вырабатывающим иммуноглобулины. В грудном молоке есть зрелые материнские нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты.
IgМ вырабатываются у ребенка достаточно интенсивно, достигая взрослых нормативов к концу первого года жизни. Этот иммуноглобулин и обеспечивает специфический иммунный ответ ребенка в течение первого года жизни на большинство антигенов, не оставляя после заболевания иммунологической памяти.