Голдстейн показал, что с возрастом количество тимозина у человека уменьшается. Это позволило ему утверждать, что именно недостатком тимозина объясняются более частые случаи заболевания раком среди пожилых людей, а также увеличение числа аутоиммунных заболеваний, которые Уолфорд считает причиной старения. Таким образом, мы получили убедительные доказательства того, что недостаток тимозина, по крайней мере, отчасти, является причиной аутопммунных заболеваний и даже дегенеративных изменений в преклонном возрасте. Голдстейн уже показал, что тимозин эффективен в борьбе с определенными видами рака. Дальнейшие исследования покажут, насколько он сможет замедлить или предотвратить процесс старения.
Теория Бойко
Размышляя о биологических процессах и изучая массу научной литературы, Бойко пришел к выводу, что старение млекопитающих отличается от всех остальных.
"У млекопитающих максимальная продолжительность жизни варьирует от трех лет у мыши до 211 лет у гренландского кита. Однако старение с изумительно сходной патофизиологией наблюдается у всех млекопитающих, и его протекание мало чем отличается среди их видов. Артрит, изменение гормонального статуса, менопауза, остеопороз, сосудистые нарушения, стирание зубов, поседение и облысение, катаракта, накопление межклеточного коллагена, увеличение количества липофусцина в клетках встречаются у всех изученных видов млекопитающих".
И он выдвинул гипотезу: особенность в том, что в нашем мозге практически не образуется новых нейронов: "Наш мозг превращается в предмет одноразового использования, а заодно и организм в целом".
В общем, механизм старения и программируемой смерти, по версии Алексея Бойко, сводится к расхожей поговорке: "Нервные клетки не восстанавливаются". Впрочем, сам автор выражается более научно: "Трансформация клеток радиальной глии в звездчатые астроциты в постнатальный период развития".
Когда мы находимся в утробе матери, наш мозг активно формируется. Эмбриональные клетки превращаются в нейроны. Добраться до места назначения им помогают специализированные клетки, именуемые радиальной глией. Они служат нейронам чем-то вроде лестницы, по которой они карабкаются, добираясь до надлежащего им места в мозгу. Но, увы, вскоре после нашего рождения эта радиальная глия начинает превращаться в совсем другие клетки - астроциты.
Это особенность млекопитающих. Вот у костистых рыб, к примеру, за двадцать часов может вырасти 2 процента новых нервных клеток, причем часть из них может добираться практически до любых участков мозга. Именно поэтому рыба или птица могут прожить намного дольше, чем крыса или заяц такого же размера и веса.
Ни у человека, ни у его ближайших сородичей мозг почти не восстанавливается. Конечно, в каком-то количестве новые нервные клетки образуются. Но это происходит лишь в некоторых участках мозга, и оттуда нейроны могут встроиться тоже в строго определенные места. Причем участки, где могут появиться новые нервные клетки, относятся к самым древним зонам мозга, которые роднят нас с динозаврами и прочими доисторическими тварями.
По мнению Бойко, именно невозможность регенерации мозга является одним из главных факторов, которые запускают программу старения и смерти млекопитающих: "В результате необратимых патологических изменений в нейронах (и особо в гормонсинтезирующих) начинает неуклонно и неблагоприятно изменяться уровень гомеостаза, что наносит ущерб системам жизнеобеспечения организма млекопитающих, посредством чего прерывается течение его жизни".
Теория Мечникова
Одну из первых, достаточно обоснованных экспериментально научных теорий выдвинул на рубеже XIX и XX веков И. И. Мечников. Одной из основных причин старения он считал отравление организма особыми ядами-токсинами, продуктами гнилостного распада, происходящего в кишечнике. Токсины, всасываясь в кровь, вызывают отравление организма. Хроническая интоксикация способствует старению. Ученный предложил вводить в организм молочнокислые бактерии, ослабляющие гнилостные процессы в толстом кишечнике.
Экспериментальные и клинические наблюдения, проведенные самим И.И. Мечниковым и его учениками на существовавшем в то время научном уровне, подтвердили многие положения этой теории, утверждавшей, в частности, и вредность воздействия на организм ядов, поступающих извне: алкоголя, никотина, солей тяжелых металлов и др.
Дальнейшие исследования, проведенные уже в 20-30-е годы нашего столетия, показали, что роль кишечной микрофлоры как главного фактора в развитии процессов старения была несколько преувеличена. Но, не смотря на это, труды И.И. Мечникова явились мощным стимулом к дальнейшему изучению этой проблемы.
Сегодня у медиков нет сомнения в том, что токсические вещества, вызывающие загрязнение окружающей среды и попадающие в пищевые продукты, воду, воздух, а затем внутрь организма, могут вызывать преждевременное старение. Так же актуальна и теория выдвинутая Мечниковым о самоотравлении организма.
Повреждение генетического аппарата клетки под действием химических и физических факторов
Генетический аппарат клетки (ДНК) - самая хрупкая и самая уязвимая ее часть. Не зря ДНК «запрятана» в ядро клетки, да еще и заключена в оболочку хромосом.
Мы находимся в окружении огромного количества химических и физических агентов, повреждающих ДНК, от которых не можем себя оградить. Выхлопные газы, нитраты, нитриты, пестициды и гербициды - вот далеко не полный перечень химических веществ, которые постоянно попадают в наш организм извне и повреждают генетический аппарат. Мало того, сам организм наш вырабатывает большое количество токсичных соединений, способных оказать повреждающее воздействие. Свободные радикалы, продукты азотистого обмена, продукты интоксикации из кишечника - вот далеко не полный перечень того, что повреждает наш наследственный аппарат.
Физических повреждающих агентов ничуть не меньше, чем химических: электромагнитные поля, радиоактивное облучение, рентгеновские лучи, положительные аэроионы, высокие температуры - вот далеко не полный перечень физических повреждающих факторов. Даже нормальная температура человеческого тела - 36,6°С, температура наиболее оптимальная для протекания всех биохимических реакций в организме оказывает повреждающее воздействие на белковые молекулы, и, в первую очередь, на ДНК, как на самую нежную структуру. Не зря в процессе эволюции половые железы мужчин были выведены из брюшной полости наружу. Температура яичек у мужчин на 2-3° ниже температуры в брюшной полости. Более низкая температура в половых железах помогает уменьшить повреждение воздействия тепла на ДНК половых клеток.
Женские половые клетки (в яичниках) помещаются в брюшной полости. Поэтому с возрастом в женских половых клетках накапливается намного больше повреждений ДНК, чем в мужских. Отсюда можно уже сделать вывод, что для здорового потомства возраст матери имеет намного большее значением, чем возраст отца.
Повреждение ДНК под действием химических и физических агентов не является, однако, совсем уж фатальным. В процессе эволюции возникли и закрепились процессы репарации (восстановления) поврежденной ДНК. 98% всех повреждений ДНК устраняется самой же клеткой. Существуют специальные ферменты, «вырезающие» из ДНК поврежденный участок. Затем на месте вырезанного участка с помощью других ферментов выстраивается новый, аналогичный удаленному. Поврежденная же часть ДНК выводится из организма.
Если процесс репарации не закончен до того, как клетке вступает в фазу деления, то во время деления она может погибнуть, т.к. одноцепотчатая структура разделившейся молекулы
ДНК имеет пустой участок и в этом месте удвоение молекулы ДНК произойти не может. Как видим, ДНК сама себя «Ремонтирует», Процесс этого текущего ремонта, как, впрочем, и любой другой процесс находится под контролем соответствующих генов. С возрастом, по мере исчерпания генетического потенциала клеток, таких репарирующих (восстанавливающих) генов становится все меньше и меньше. Процесс репарации ДНК. Таким образом, постепенно затухает и это вносит свой вклад в старение и гибель клетки. Исследованные долгожителя помимо всего прочего отличаются высокой способностью ДНК к репарации после различных повреждений. Пионерами теории спонтанного повреждения ДНК были американские ученые Мэррат (теория накопления ошибок) и Бьеркстен (теория поперечных ошибок спиральных сшивок спиральных нитей). В нашей стране классические труды, посвященные повреждениям и репарации ДНК, были написаны Фролькисом В.В.
Теория Скулачева
Директор российского Института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского академик Владимир Скулачев убежден в том, что старение - запрограммированный механизм. Истоки этой убежденности академик находит у Альфреда Рассела Уоллеса, известного тем, что он сформулировал одновременно с Дарвином идею естественного отбора. По мнению Уоллеса, родители становятся помехой для потомства в конкуренции за пищу, и естественный отбор дает преимущество тем расам, представители которых умирают сразу после произведения потомства. В конце XIX века эту мысль развил известный биолог Август Вейсман: «Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, но как нечто приобретенное вторично в качестве адаптации. Я полагаю, что жизнь имеет фиксированную продолжительность не потому, что по природе своей не может быть неограниченной, а потому, что неограниченное существование индивидуумов было бы роскошью без какой-либо проистекающей из нее выгоды. Изношенные индивидуумы не только бесполезны для вида, но даже вредны, поскольку они занимают место тех, кто здоров». Идеи Вейсмана подвергли остракизму. Оппоненты утверждали, что эволюция не могла создать подобного механизма, и один из аргументов - в природе подавляющее большинство организмов погибает до того, как окончательно состарится. Однако позже выяснилось, что старение начинается не с седины и болей в суставах, а задолго до того, как оно может стать непосредственным поводом для смерти. «Есть доказательства, что человеческий организм начинает стареть очень рано, - говорит Владимир Скулачев. - По одной версии - после окончания роста, примерно лет в двадцать, по другой - по окончании полового созревания, лет в двенадцать». По словам Скулачева, есть еще немало предположений, зачем могли бы понадобиться природе запрограммированные смерть и старение. Бессмертие или слишком долгая жизнь могли бы означать более медленную смену поколений и в связи с этим - уменьшение вероятности возникновения новых признаков в потомстве, что вовсе не на руку эволюции. У некоторых видов смерть действительно наступает сразу после полового размножения. Так, сразу после откладывания яиц погибает самка осьминога. Бамбук живет лет пятнадцать, пока размножается вегетативно, но после созревания семян сразу погибает. И это подтверждает мысль о заложенной программе самоликвидации. Ядовитый кислород может привести к самоубийству клетки По мнению академика, природе нужен был такой механизм и для того, чтобы защищать геном от повреждений. Вероятность появления повреждений тем выше, чем сложнее организм и чем он старше. Не раз учеными было показано, что даже небольшое количество особей с мутациями через несколько поколений могло привести к гибели популяции, поэтому природа могла предусмотреть такую жесткую очистку от уродцев популяции ради своего спасения. Ведь действует же подобный механизм в отдельных клетках! Впервые гипотеза о том, что в геноме может быть заложен механизм запрограммированной смерти на клеточном уровне, была доказана в 1972 году. Об этом написали в своей работе Дж.Керр, А.Уилье и А.Курье. Феномен был назван апоптозом. В 2002 году С. Бреннеру, Г. Хорвицу и Дж. Салстону была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за работу по идентификации генов программы апоптоза у червя-нематоды. Ученые выяснили, что эти гены кодируют белки, запускающие сложный каскад реакций, в результате чего клетка буквально распадается на мелкие кусочки. Эти кусочки используются в качестве строительного материала другими клетками. Апоптоз запускается для того, чтобы «убрать» лишние, неправильные или больные клетки, в том числе и раковые. Апоптоз может распространяться на ткани и органы, когда от одной клетки сигнал к самоубийству идет соседним клеткам. Это происходит во время сепсиса, а также инфаркта. Апоптоз используется и для уничтожения целых органов в процессе индивидуального развития организма: так исчезает хвост у головастика. Если есть клеточный апоптоз и апоптоз органов, так почему же не быть апоптозу всего организма? Впрочем, для начала академик Скулачев изучил апоптоз на внутриклеточном уровне. К примеру, самоликвидации подвергаются митохондрии (органеллы, окисляющие питательные вещества кислородом и высвобождающие энергию в виде АТФ). Изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. По его мнению, митоптоз может наступать, если в митохондриях образуется слишком много так называемых активных форм кислорода - оксидантов, весьма токсичных для организма. В организме есть своя антиоксидантная защита, но в какой-то момент вредоносного активного кислорода становится все больше, а антиоксидантов все меньше. Под воздействием большого количества АФК у митохондрий открываются «поры», при этом между мембранами исчезает разность потенциалов, что делает невозможным проникновение в митохондрию нужных для нее веществ. И митохондрия принимает решение о самоубийстве, причем из альтруистических соображений - чтобы спасти геном клетки от атаки активными формами кислорода. Но иногда концентрация погибших митохондрий слишком велика. И тогда из них внутрь клетки попадает слишком много разных белков, часть из которых вызывает апоптоз целой клетки. Если в организме клеток гибнет больше, чем рождается, это и означает старение. «Мышцы не потому слабеют, что у них постарели клетки, - говорит Скулачев, - просто их становится все меньше». Если гипотеза верна и старение - это программа со своим механизмом, то его можно остановить, ведь научились же ученые останавливать механизм самоубийства клеток (пресекая каскад реакций ингибитором одного из важных для этого процесса белков). И если механизм старения работает с помощью ядовитого активного кислорода, то можно придумать вещество, которое бы нейтрализовало этот яд. До Скулачева подобное вещество лет пять-шесть назад предложил Майкл Мерфи из Кембриджа. Однако и здесь без Скулачева не обошлось. Еще в 1969 году он вместе с Ефимом Либерманом открыл, что некоторые искусственные катионы (положительно заряженные ионы) легко проникают сквозь мембрану не только клетки, но и митохондрии. Причем в последнюю гораздо резвее, потому что в митохондриях электрическая разность потенциалов в три раза выше, чем в клетке, а это способствует тому, что положительно заряженные ионы легко втягиваются именно туда. А значит, к этим катионам, как к электровозам, можно прицепить вагончик (к примеру, антиоксидант). Важна именно такая конструкция - катион плюс антиоксидант, иначе проблему можно было бы решить поглощением большого количества природных антиоксидантов типа витамина Е. Но, оказывается, организм стремится к балансу: как только в нем появляется много лишнего витамина, активируется фермент, убирающий лишнее. А антиоксидант с катионом избегает ферментовуборщиков, поскольку стремительно втягивается в митохондрии, а там этих ферментов нет. Мерфи первым использовал этот принцип (опубликованный С. Севериным, В.Скулачевым и Л. Ягужинским еще в 1970 году) и подсоединил к «электровозу» известный антиоксидант коэнзим Q. Коэнзим Q способен придавать свободному радикалу (ядовитому кислороду) лишний электрон и таким образом восстанавливать его до безвредного кислорода. «После опытов Мерфи я тоже вернулся к этой конструкции, которая могла помочь в решении моей задачи», - продолжает Скулачев. Был и еще один стимул вплотную заняться проверкой гипотезы. Примерно одновременно с опытами Мерфи немецкие и французские ученые сделали открытие, которое очень вдохновило Скулачева. Немцы с французами выяснили, что замена лишь одной буквы в геноме гриба-подоспоры вызывает любопытнейшие последствия. Измененный ген перестает кодировать белок, участвующий в клеточном дыхании. Казалось бы, гриб должен умереть. Но оказалось, что у гриба есть запасной механизм. Включается другой ген, который кодирует еще один белок, участвующий в клеточном дыхании, но при этом гриб начинает жить по-другому: процесс образования энергии замедляется, гриб переходит с полового на вегетативное размножение, но самое поразительное - он перестает стареть! Гриб подоспора обычно живет двадцать пять дней, а с измененным геном живет уже несколько лет и не имеет никаких признаков старения, он все растет и растет. «И что знаменательно для меня, - продолжает Скулачев, - при включении запасного механизма клеточного дыхания практически не образуется ядовитых форм кислорода». Налицо явное влияние активных форм кислорода на старение.