Действие и синтез гормонов (стр. 3 из 4)

Клеточные механизмы действия АДГ АДГ влияет в основном на клетки трех типов: 1)клетки почечных канальцев 2)гладкомышечные клетки сосудов и 3)клетки печени. Влияние гормона на почки заключается в сохранении воды путем стимуляции ее реабсорбции из гипотонической мочи в дистальной части извитых канальцев и собирательных протоков. Действуя на гладкомышечные клетки кровеносных сосудов, АДГ участвует в гомеостатическом поддержании артериального давления. В печени эффект АДГ сходен с таковым глюкагона, т.е. он стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез. Рецепторы АДГ в почках известны как V2-рецепторы, а в кровеносных сосудах и печени как V1-рецепторы. АДГ активирует разные эффекторные системы и тем самым опосредуют разные биологические эффекты. V2-рецепторы чувствительных к АДГ клеток почечных канальцев расположены на контрлюминальной (обращенной к крови и лимфе) поверхности канальца. В клеточной мембране они взаимодействуют с комплексом G-белок-аденилатциклаза и стимулируют образование цАМФ. Наиболее отчетливый биологический эффект повышенного уровня цАМФ регистрируется на люминальной мембране с противоположной стороны клетки. В отсутствии АДГ люминальные мембраны чувствительных клеток практически не проницаемы для воды. В результате образуется гипотоническая моча, т.е. утрачивается ион-концентрирующая способность почек. При взаимодействии АДГ с рецепторами увеличивается концентрация цАМФ, фосфорилируются какие-то невыявленные на данный момент белки, и отдельные белковые частицы перемещаются из глубины клетки к ее люминальной мембране, где собираются в агрегаты. Эти примечательные частицы придают ранее водонепроницаемой мембране способность транспортировать в клетку воду, свободную от ионов. Вода идет по градиенту концентраций в кровеносное русло. Биологический эффект в клетках почечных канальцев полноценно проходит в присутствии кальмодулина, так как для него надо перенос определенных белковых комплексов, который происходит при наличии кальмодулина, который обеспечивает транспорт частиц микротрубочками. Реакция сосудов заключается в сокращении их гладкомышечного слоя и должна поэтому опосредоваться увеличением концентрации Са2+ в цитозоле. В реакции участвует и кальмодулин.

Система ренин-ангиотензин-альдостерон

Эта система тесно связана с юкстагломерулярным аппаратом почки. Главная функция юкстагломерулярного аппарата ¾ регуляция артериального давления и объема крови. Кроме того в этот аппарат поступает информация о концентрации Na+ в канальцевой моче; нервная регуляция осуществляется симпатическими нервами через b-рецепторы. В ответ на снижение давления, объема крови и концентрации натрия выделяется ренин.

Он воздействует на a2-глобулины и расщепляет их с образованием ангиотензина-1. Затем превращающий фермент, который находится в легких, отщепляет от ангиотензина-1 две терминальные аминокислоты с образованием ангиотензина-2. Этот октапептид вызывает главным образом сужение артериол. Одновременно он выступает тропным гормоном для клеток клубочковой зоны, синтезирующих и секретирующих альдостерон. Секретирующие альдостерон клетки надпочечников находятся под контролем целого комплекса факторов, в том числе концентрации электролитов в среде и уровня АКТГ.

Альдостерон способствует реабсорбции натрия из клубочкового фильтрата в почечных канальцах и увеличению экскреции калия с мочой. Задержка натрия имеет по меньшей мере два следствия: во-первых, увеличивается задержка воды и потому восстанавливается объем жидкости; во-вторых, повышенная концентрация натрия придает мышечным клеткам стенок артериол большую чувствительность к вазоактивным веществам. Эти эффекты дополняют друг друга и в конечном счете восстанавливают артериальное давление до стабильного уровня.

Стимуляторы синтеза альдостерона

Синтез и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны стимулируют не только ангиотензины 2 и 3, но и АКТГ, простагландин Е, высокая концентрация К+ и низкая Na+. Активация синтеза альдостерона под влиянием ангиотензинов опосредуется повышением внутриклеточной концентрации [Ca2+] и включением кругооборота полифосфатидилинозитола (см. сх. №3). Клетки клубочковой зоны реагируют и на АКТГ повышенной секрецией как альдостерона, так и кортизола. В этом случае медиаторами реакции служат цАМФ и Ca2+, но повышение [Ca2+] достигается за счет стимуляции его притока в клетку, а не мобилизации внутриклеточных запасов. Повышение концентрации К+ тоже стимулирует синтез и секрецию альдостерона; в основе лежит деполяризация мембраны клеток клубочковой зоны и соответственно открытие зависимых от вольтажа кальциевых каналов. Деполяризация активирует и аденилатциклазную систему, что приводит к умеренному повышению уровня цАМФ.

Механизм действия альдостерона

Альдостерон оказывает 3 основных эффекта: 1)повышает реабсорбцию Na+ в почечных канальцах 2)увеличивает секрецию К+ и 3)увеличивает секрецию Н+. Альдостерон задерживает Na+ и приводит к потере К+ не только в почках, но и в слюнных железах, дистальных отделах толстого кишечника и потовых железах. Опыты показали, что клетки мочевого пузыря и нефрона проявляют 2 типа реакций на альдостерон. Преобладают клетки запрограмированные в основном на реабсорбцию Na+ и выведение К+. Клетки второго типа содержат фермент карбоангидразу, катализирующий реакцию CO2 + H2O ® H+ + HCO3` и в ответ на действие альдостерона секретируют Н+. Клетки обоих типов способны отвечать на альдостерон при условии непрерывного поступления АТФ, так как под влиянием альдостерона происходит перестройка клеточной мембраны.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды крови транспортируются с помощью кортикостероид-связывающего глобулина. Кортизол – основной представитель так называемых глюкокортикоидов, т.е. стероидов надпочечников, действующих преимущественно на метаболизм органических соединений. Глюкокортикоиды прямо или опосредованно регулируют практически все физиологические и биохимические процессы. Кортизол способен изменять реактивность клеток по отношению к другим гормонам и нейромедиаторам. Для того чтоб понять биологическое действие глюкокортикоидов можно привести в пример восстановленные нарушения при введении заместительных доз глюкокортикоидов при дефиците кортизола:

· гиперчувствительность к инсулину

· снижение запасов гликогена в тканях

· гипогликемия при голодании

· недостаточную мобилизацию белков периферических тканей

· сниженный глюконеогенез

· ослабление реакции жировых клеток на обычные липолитические стимулы

· отсутствие торможения секреции АКТГ по механизму обратной связи

· гипотензию

· снижение способности к выведению воды при водной нагрузке

· мышечную слабость и быструю утомляемость

· психологические и эмоциональные сдвиги

Механизм антивоспалительного эффекта глюкокортикоидов

В больших дозах глюкокортикоиды ингибируют почти все фазы воспалительного процесса. Они блокируют расширение капилляров, адгезию и миграцию лейкоцитов, секрецию гистамина и серотонина, образования кининов и т.д. С выяснением роли простагландинов была доказана антивоспалительная роль глюкокортикоидов. Они тормозят синтез простагландинов и лейкотриенов in vivo. Клеточный механизм действия (см. механизм действия стероидных гормонов)

Химическая характеристика гормонов началась с установления структуры катехоламинов (в начале ХХ в.). В 30-х годах наступил «золотой век» биохимии стероидов и была расшифрована структура половых гормонов. Немногим более чем за 10 лет удалось выяснить структуру эстрогенов, прогестерона, тестостерона, кортизола и надпочечниковых андрогенов. Хотя основные данные о химии пептидов были получены до 1953 г., но именно в это время начались работы по установлению аминокислотной последовательности пептидов и белков. Основополагающими явились сообщения Дю Виньо (du Vineaaud) и его школы о структуре пептидов задней доли гипофиза. Первым крупным пептидом, аминокислотную последовательность которого удалось выяснить, был инсулин. Пионерскую работу Сангера по инсулину можно считать краеугольным камнем не только эндокринологии, но и всех других областей биологической науки. По мере развития методов пептидной химии была выяснена структура всех пептидов и белков, перечисленных в табл., причем многие из этих веществ были впоследствии синтезированы. В табл. перечислены также основные источники гормонов. Однако исследования по клеточной локализации многих гормонов показали, что такие пептиды, как АК, ТГ. гипоталамические рилизинг-гормоны (либерины), многие гормоны желудочно-кишечного тракта, ангиотензин, энкефалин, все гормоны задней доли гипофиза, встречаются и во внегипоталамических областях головного мозга. Эти данные удалось получить лишь после разработки высокочувствительного иммунофлуоресцентного метода, позволяющего избирательно метить и выявлять внутриклеточные гормоны с помощью специфических антител, ковалентно связанных с флуоресцирующими веществами. Хотя функция этих пептидов в ЦНС выяснена недостаточно, имеются убедительные доказательства их важной модуляторной роли в деятельности центральных нейронов. У вещества, отнесенного к классу гормонов, впоследствии могут быть обнаружены и какие-то иные функции.

Следует остановиться на особом классе гликопротеиновых гормонов, перечисленных в табл. Эти вещества представляют собой димерные белки и содержат идентичную альфа-субъединицу. Расшифровка структуры гликопротеиновых гормонов оказалась особенно важной для разработки радиоиммунологических методов их определения, поскольку различать подобные гормоны удается только с помощью антител к их различным единицам. Иногда химический принцип классификации бывает менее полезным, чем какой-либо иной, например по вырабатывающим гормоны железам. "Клетки передней доли гипофиза вырабатывают не менее шести гормонов: пролактин (ПРЛ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), адренокортикотропин (АКТГ), тиреотропин (ТТГ) и гормон роста (ГР, или СТГ). Предполагается, что значительное место среди гипофизарных гормонов занимает, кроме того, бета-липотропин - предшественник эндогенных пептидов с морфиноподобной активностью. Структурно близкие вещества отдельных подгрупп часто рассматриваются вместе, например катехоламины: дофамин, норадреналин и адреналин; или тиреоидные гормоны: тироксин (14) и трииодтиронин (Т з). Некоторые гормоны регулируют определенные физиологические функции, и поэтому их удобно группировать именно по функции. Примерами могут служить вазопрессин (АДГ), альдостерон, ангиотензин и предсердные натриуретические факторы (ПНФ), которые все вместе участвуют в поддержании гомеостаза жидкости и электролитов. Подобно этому, гормоны, секретируемые клетками островков Лангерганса, химически различны, но функционально очень близки: инсулин, глюкагон и соматостатин. Паратгормон, кальцитонин и холекальциферолы (производные витамина D) совместно участвуют в гомеостатиической регуляции уровня кальция в организме. Гормональные системы могут включать гормоны разных химических классов. Например, к гонадотропной системе у особей женского пола относятся: