Если остановиться на молекулярном механизме действия бета-адреномиметических веществ, то не исключено, что имеется следующая картина. Система аденилатциклаза — цАМФ, стимулируемая АДГ, улучшает проницаемость апикальной мембраны для натрия, что в свою очередь стимулирует натриевый насос базальной мембраны благодаря повышению концентрации натрия клетке. В то же время система аденилатциклаза — цАМФ, стимулируемая бета-адреномиметическими веществами, непосредственно активирует натриевый насос на базальной мембране. Кстати, усиление транспорта натрия кожей лягушки при действии адреналина резко снижается под влиянием строфантина, что говорит об участии Nа, К-АТФ-азного насоса в эффекте адреналина (Кузьмин О. Б., 1975). Показано также стимулирующее действие адреналина на Nа, К-АТФ-азную активность микросомальной фракции коркового и особенно мозгового вещества почек у кроликов, что является результатом активации р-адренорецепторов, поскольку анаприлин значительно снижал это действие, а изопропилнорадреналин, а также экзогенный цАМФ в той же постановке опыта повышали активность Nа, К-АТФ-азы (Кузьмин О. Б., Смирнов П. А., 1974, 1975). В связи с этим остается неясным, будет ли сохраняться активация Nа, К-АТФ-азы invivo, поскольку прямое влияние изадрина ведет к снижению транспорта натрия в почке собаки, а не к его повышению, как в модельных опытах. Возможно, что активация фермента, которая происходит главным образом в мозговом веществе, создает условия для частичной компенсации потери натрия, вызванной торможением его проксимальной реабсорбции под влиянием стимуляции бета-адренорецепторов. Следует упомянуть также о данных, согласно которым изадрин активирует аденилатциклазу только в извитой части дистального отдела и в собирательных трубках (т. е. в местах, где оказывает влияние АДГ) и не действует в проксимальном отделе и петле Генле.
Возвращаясь к вопросу о стимуляции а-адренорецепторов, следует отметить, что ее угнетающее влияние на транспорт натрия, наблюдаемое в модельных опытах, не имеет пока достаточно четкого объяснения. На изолированной коже лягушки показано, что норадреналин угнетает эффекты окситоцина и теофиллина, которые усиливают транспорт натрия с помощью цАМФ, но не мешают действию экзогенного цАМФ. В связи с этим авторы предположили, что стимуляция а-рецепторов оказывает влияние на внутриклеточный механизм образования цАМФ. Вместе с тем они отметили, что норадреналин, угнетая повышенный при стимуляции бета-рецепторов транспорт натрия, не влияет на транспорт воды, что можно объяснить, допустив существование двух систем цАМФ, из которых одна участвует в переносе натрия, вторая — в регуляции осмотической проницаемости для воды. Согласно другой точке зрения, развиваемой на основании опытов с прямым влиянием адреномиметических веществ на почку собаки, возбуждение а-адренорецепторов повышает проксимальную реабсорбцию натрия путем активации гуанилциклазы и образования циклического 3,5-гуанозинмонофосфата (цГМФ), тогда как понижение проксимальной реабсорбции, вызываемое стимуляцией бета-рецепторов (инфузия изадрина), связано с образованием цАМФ. Иными словами, имеются два нуклеотида: цАМФ и цГМФ, оказывающие противоположное влияние на транспорт натрия и осуществляющие клеточный механизм регуляции проксимальной реабсорбции этого иона. В связи с этим интересно отметить, что упомянутые нуклеотиды оказывают противоположный эффект также на глюконеогенез и аммониогенез в корковом веществе почек.
Таким образом, механизм действия а- и бета-адреномиметических веществ на реабсорбцию натрия и воды остается неясным. Главная трудность заключается в том, что данные, получаемые в опытах на мембранах амфибий, не соответствуют получаемым на почках млекопитающих при введении в почечную артерию. Возбуждение а-адренорецепторов повышает реабсорбцию в почке собаки, но снижает транспорт в изолированной мембране. Возбуждение бета-адренорецепторов, наоборот, снижает реабсорбцию в почке собаки, но усиливает транспорт натрия в модельных опытах подобно действию АДГ. При внутривенном введении адреномиметических веществ вопрос еще более осложняется, поскольку при этом действуют экстраренальные факторы, а также имеет значение фон мочеотделения. По мнению Мсdonald и др. (1976), введение катехоламинов в общий кровоток собак сопровождается экстраренальным действием на почки, которое связано с изменением секреции АДГ вследствие раздражения барорецепторов. На фоне острой гипофизэктомии влияние катехоламинов на мочеотделение не проявляется.
2. Трактовка данных
В связи со сказанным следует осторожно относится к оценке данных, получаемых при введении катехоламинов в общий кровоток. Так, например, повышение реабсорбции натрия у крыс под влиянием подкожного введения адреналина, а также изадрина (Лебедев А. А. и др., 1976; Кузьмин О. Б., 1977) является вполне естественным и подтверждает приведенные данные литературы. Однако эти результаты не могут указывать на то, что бета-адренорецепторы почек принимают участие в стимуляции канальцевого транспорта натрия. Считать, что такая точка зрения согласуется с представлением, что активация транспорта натрия на коже лягушки происходит под влиянием бета-адреномиметических веществ, вряд ли правомерно, поскольку, как мы уже отмечали, данные о прямом влиянии катехоламинов на транспорт натрия в почке теплокровных и на изолированных мембранах амфибий противоположны. Более существенными представляются нам исследования срезов коркового вещества почек крыс (Кузьмин О. Б., 1977). Бета-адреномиметики повышают пассивное накопление натрия в срезах, что указывает на увеличение проницаемости апикальной мембраны. Кроме того, усиливается выход натрия из клетки и поступление в нее калия, что указывает на стимуляцию насоса в базальной мембране. Этот результат не согласуется с представлением о прямом угнетающем влиянии бета-адреномиметических веществ на проксимальный транспорт натрия в почке млекопитающих. Причина этих разногласий требует дальнейшего изучения.
Наконец, следует упомянуть о работах, в которых данные, полученные с помощью микропункции, говорят об отсутствии изменений реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах у собаки под влиянием а- и бета-адреномиметических средств, а повышение экскреции натрия при блокаде а-рецепторов феноксибензамином в них объясняются действием блокатора на дистальные отделы канальцев.
Адреномиметические вещества могут вовлекать в действие на почки ряд гуморальных агентов. Показано, например, что введение в почечную артерию собаки изадрина усиливает выброс ренина, тогда как внутриартериальная инфузия анаприлина снижает его секрецию. В свою очередь имеются данные о стимуляции ангиотензином II секреции АДГ. Показано, в частности, что внутривенное введение собаке ангиотензина, а также стимуляция образования эндогенного ангиотензин II, вызванная введением ренина, сопровождается повышением содержания АДГ в плазме крови. При введении в почечную артерию норадреналина и адреналина было обнаружено усиленное образование в почке простагландина Е и сужение почечных сосудов. При этом а-адренолитическое средство снимает действие на сосуды, но не стимуляцию синтеза простагландина, тогда как индометацин и ацетилсалициловая кислота, блокирующие простагландинсинтетазу, снимают действие, направленное на синтез простагландина, но не влияют на сосудистую реакцию. По-видимому, симпатические медиаторы оказывают прямое влияние на синтез простагландина Е изадрин такого действия не оказывает.
Мы не касались до сих пор самостоятельного действия на функцию почек адренолитических веществ. Трактовка данных, полученных при их внутривенном введении, затруднительна, так как при этом наблюдаются в основном влияния экстраренальных факторов, главным образом гемодинамические. Поэтому остановимся на результатах прямого действия на почки этих веществ. При введении в почечную артерию дибенамина не было обнаружено изменений натрийуреза, хотя близкий по строению феноксибензамин, как уже упоминалось, повышает его. В нашей лаборатории не было найдено прямого действия дигидроэрготамина при введении в почечную артерию в дозе 0,3—4 мкг/кг в 1 минуту. Возможно, действие адренолитических веществ зависит от повышения тонуса симпатической системы, поскольку имеются данные о снижении дибенамином ишемии почки у собак, вызванной геморрагическим шоком, что может иметь несомненно практическое значение. При этом следует иметь в виду, что дибенамин блокирует, помимо а-адренорецепторов, и D-серотониновые и Н1 - гистаминовые рецепторы. Анаприлин при введении в почечную артерию собаке в дозе 2—5 мкг/кг в 1 минуту не изменяет диурез, а также экскрецию натрия и калия (Аникин Г. Д., 1971).
В заключение приведем некоторые данные о дофамине, который не только является предшественником норадреналина, но имеет и самостоятельное значение, в том числе, вероятно, для регуляции почечного кровообращения. Может быть поэтому почки активно синтезируют этот катехоламин и отличаются высоким содержанием ДОФА-декарбоксилазы, Почечные сосуды имеют много дофаминовых рецепторов, стимуляция которых ведет к расширению сосудов и усилению почечного кровотока и в меньшей мере фильтрации, вследствие чего повышается диурез и особенно натрийурез. Не исключено, что, помимо влияния на сосуды, дофамин может действовать на эпителий канальцев. Так, на мочевом пузыре жабы показано, что он (10~7 М) тормозит действие АДГ подобно норадреналину (Веntlеу, 1972). При этом стимулирующее влияние цАМФ на транспорт воды не изменяется, а действие теофиллина снижается, что, возможно говорит об ингибировании дофамином аденилатциклазы. Высказывается предположение, что дофамин, кроме общеизвестного влияния на нервные центры, является важным внутрипочечным гормоном, который регулирует кровоток, фильтрацию и экскрецию натрия. Опыты с введением дофамина в общую сонную артерию, а также гипофизэктомированным собакам показывают, что дофамин не влияет на секрецию АДГ или на его периферический эффект. Наблюдавшееся у животных диуретическое и натрийуретическое действие полностью зависело от усиления почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Ингибирование ДОФА-декарбоксилазы уменьшало у людей экскрецию допамина и одновременно снижало' натрийурез. Возможно, что образование дофамина стимулируется повышенным потреблением натрия.
Внутривенное введение дофамина людям приводило наряду с изменениями общей гемодинамики к значительному повышению почечного кровотока, особенно в мозговом веществе, на что указывало снижение коэффициента извлечений парайминогиппурата. При этом натрийурез усиливался в большей степени, чем диурез. Авторы считают возможным применять дофамин при олигурии, вызванной шоком.
Литература
1) Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина,1979.
2) Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.